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Che esista una strada aperta per la cura della fibrosi cistica, una malattia genetica grave che colpisce in Italia un neonato ogni 2500, è noto da qualche tempo e già diversi pazienti nel mondo ne stanno beneficiando. Tuttavia, l’efficacia dei nuovi farmaci in commercio, chiamati genericamente modulatori, non è così elevata come si vorrebbe e non è efficace per tutti i pazienti. Ora, i risultati di due trial clinici portano notizie positive anche per i pazienti con le forme più gravi della malattia.
La fibrosi cistica è causata da mutazioni che coinvolgono il gene che codifica per la proteina Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), deputata al trasporto di ioni cloro attraverso la membrana apicale delle cellule epiteliali. La proteina, se codificata da un gene mutato, è difettosa e destinata a non arrivare per nulla sulla membrana cellulare, oppure se vi giunge sarà poco efficiente nella sua funzione di canale per gli ioni cloro. Per questa ragione, i malati di fibrosi cistica hanno uno scambio povero, a livello cellulare, di sali e acqua: il sudore è salato, le secrezioni presenti in molti organi ristagnano, il muco nei polmoni è denso e viscoso, raccoglie e intrappola i germi, innescando un'infiammazione cronica che danneggia progressivamente l’apparato respiratorio del malato. Oltre a essere una malattia letale, la fibrosi cistica presenta una situazione complessa, perché esistono oltre 2000 mutazioni che coinvolgono il gene CFTR.
Le molecole che sono attive nel ripristino del funzionamento della proteina e attualmente in uso come farmaci si chiamano potenziatori e correttori. I potenziatori agiscono aumentando il tempo di apertura del canale CFTR, migliorando così l'attività della proteina e garantendo un più elevato flusso di ioni. Per quanto riguarda i correttori, si pensa facilitino la maturazione della proteina CFTR mutata, che altrimenti verrebbe degradata, permettendole di raggiungere la membrana apicale della cellula epiteliale, dove avrà un'attività non ottimale ma migliorabile con l'uso dei farmaci potenziatori.
La terapia per i pazienti omozigoti per la mutazione F508del (la più frequente) è rappresentata dal trattamento con un correttore di prima generazione e il potenziatore ivacaftor: sono già sul mercato due preparati denominati Orkambi e Symdeco. Purtroppo, questa doppia combinazione non è in grado di recuperare completamente la funzione della proteina CFTR e non è efficace su pazienti eterozigoti composti, in cui cioè F508del sia accompagnata da una diversa mutazione. Tuttavia, i risultati dei trial di fase II su due nuove molecole che agiscono come correttori sembrano aprire nuove possibilità terapeutiche.
Gli studi, recentemente pubblicati in due diversi articoli sul New England Journal of Medicine, hanno valutato efficacia e sicurezza di due correttori di nuova generazione chiamati VX-659 e VX-445, somministrati in associazione alla doppia combinazione già in uso. Questa tripla combinazione si è dimostrata attiva per i malati di fibrosi cistica con doppia copia di F508del oppure con una copia F508del e una mutazione cosiddetta “con funzione minima” (minimal function, MF). Una categoria quest’ultima che, secondo le prove eseguite su cellule bronchiali dagli sperimentatori del trial, comprende oltre 200 mutazioni diverse, tutte con la stessa conseguenza finale: pochissima o niente proteina sintetizzata. Si tratta quindi di mutazioni gravi e per la quali, al momento, non è stata approvata alcuna terapia.
Nel primo trial1, a 53 pazienti con età media tra i 27 e i 30 anni con il genotipo F508del/MF sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dosi diverse di VX-659 in combinazione tripla per quattro settimane. Inoltre, 18 pazienti omozigoti F508del sono stati sottoposti a una fase di trattamento di quattro settimane con la combinazione doppia prima di essere casualmente assegnati per ricevere altre quattro settimane di terapia aggiuntiva con VX-659. Nel secondo trial2, di simile disegno, a partecipanti con età media intorno ai 30 anni è andato lo stesso tipo di intervento, questa volta con il correttore VX-445. I risultati hanno dimostrato che la terapia tripla porta un aumento significativo della funzionalità respiratoria e una significativa diminuzione di cloruro nel sudore in entrambi i trial.
Questi studi rappresentano un importante passo avanti nella ricerca di una cura per la fibrosi cistica, perché estendono la possibilità di una terapia a un numero molto maggiore di pazienti, ossia anche per coloro nei quali F508del è combinata con un'altra mutazione grave. I trial di fase III, già in corso con le stesse combinazioni di farmaci, mostreranno se gli effetti sul polmone possano essere sostenuti per periodi più lunghi di trattamento, se questi composti riducano la frequenza e la gravità delle esacerbazioni infettive, rallentando l'evoluzione del danno polmonare, e se stabilizzino altri parametri significativi della malattia.
Bibliografia
