La medicina di precisione è quella che mira a conoscere e trattare specifici problemi di salute, conoscendone il meccanismo patogenetico sottostante; la medicina personalizzata potrebbe rappresentare una svolta importantissima nella cura di molte patologie, perché permetterebbe terapie mirate al singolo paziente. Come mettere insieme le due cose? L’esempio e lo spunto lo fornisce un recente articolo di rassegna apparso su Science, che sottolinea la pleiotropia del gene CFTR che causa la fibrosi cistica (FC): lo stesso gene manifesta effetti multipli a seconda dell’individuo, ed essi vanno curati personalizzando le terapie rivolte al gene o alla proteina difettosa che codifica.

La fibrosi cistica è causata da una mutazione nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Di variazioni patologiche del gene ve ne sono moltissime, oltre 1700 riporta l’articolo, che sono associate alla malattia. Il gene codifica per una proteina canale, la CFTR: il malfunzionamento di questo canale ionico determina una composizione alterata e un volume alterato delle secrezioni esocrine, provocando, tra l’altro, muco molto viscoso che spesso che ostruisce i polmoni. L’infezione cronica e l’infiammazione che ne risulta limitano pesantemente qualità e durata della vita di chi soffre di fibrosi cistica.

Negli ultimi anni, grazie alla ricerca scientifica, sono emerse piccole molecole, chiamate genericamente modulatori - suddivisi in correttori e potenziatori - in grado di recuperare specifici difetti della proteina-canale CFTR, alcune di esse già messe in commercio. Queste molecole sono raggruppate in accordo al tipo di “errore” nella struttura e funzione della CFTR cui si indirizzano. Infatti le modificazioni della proteina CFTR sono state raggruppate in sei classi, ciascuna comprendente mutazioni con simile meccanismo di funzionamento o non-funzionamento, e i nuovi farmaci modulatori sono diretti, appunto, a trattare il meccanismo delle principali mutazioni appartenenti ad una stessa classe. Ad esempio, alcune mutazioni di classe 3, dette di gating (apertura), possono essere trattate con il potenziatore ivacaftor, il quale riesce a favorire l’apertura del canale ionico che è interdetta. Invece la mutazione più comune in fibrosi cistica, di classe 2, ha un difetto di diverso genere e per questa esistono molecole chiamate correttori, che riescono a far maturare la proteina in modo corretto affinché si formi il canale ionico sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. In questo senso si può dire che il trattamento farmacologico resosi disponibile per la fibrosi cistica negli ultimi anni è un modello di trattamento di precisione.

Allo stato attuale, sulla base dei farmaci messi in commercio o in via di approvazione, solo in Italia potrebbero essere trattati fino al 70% dei malati di fibrosi cistica. Eppure, migliaia di malati di fibrosi cistica nel mondo ancora non hanno modulatori efficaci per la propria mutazione, ad esempio quelli con un difetto meccanicistico non trattabile, come le mutazioni stop e i difetti di splicing dell’RNA messaggero, o una conduttanza anomala o un folding proteico aberrante.

D’altra parte, rilevano gli autori dell'articolo, il quadro è ulteriormente complicato. In accordo con l’osservazione che le varianti di CFTR sono meccanicisticamente pleiotropiche, alcuni malati, pur avendo lo stesso genotipo, mostrano caratteristiche fenotipiche anche molto diverse tra loro: mutazioni appartenenti alla stessa classe meccanicistica, possono portare a diverse manifestazioni della malattia. Guardando il bicchiere mezzo pieno, non è escluso che le terapie già approvate possano servire a persone che non rientrano nella classe di mutazioni per la quale una determinata classe di modulatori è nata: ma come fare a saperlo?

Poi ci sono individui che non hanno ancora un modulatore perché la loro mutazione è ultra-rara; recenti stime descrivono oltre 1000 varianti di CFTR rappresentate da meno di 5 pazienti ciascuna.

Una delle sfide maggiori quindi è stabilire processi tali per cui individui con varianti poco caratterizzate o ultra-rare o possano accedere a trattamenti efficaci con i modulatori. A questo scopo i ricercatori hanno pensato a dei modelli: potrebbero essere modelli cellulari ben validati, ossia cellule provenienti dai pazienti da trattare, che esprimono mutazioni di CFTR; oppure potrebbero essere i nostri avatar, gli organoidi intestinali, organi in miniatura che conservano le caratteristiche del donatore.

Il lavoro non lo riporta, ma esistono programmi strutturati in fibrosi cistica che puntano proprio a personalizzare la medicina di precisione basata, al momento, sui modulatori. Si tratta in particolare dell’articolato programma Europeo HIT-CF, con base in Olanda, e del Canadese CFIT. HIT-CF Europe è un progetto di ricerca che ha lo scopo di fornire trattamenti migliori alle persone con la fibrosi cistica e mutazioni rare. A questo scopo, candidati farmaci di diverse compagnie farmaceutiche sono dapprima testate in laboratorio su mini-intestini derivati dal paziente, gli organoidi. Successivamente, in base alla reazione sugli organoidi, un piccolo gruppo di pazienti verrà assegnato a studi clinici con il farmaco candidato. In Olanda gli organoidi hanno preso talmente piede in fibrosi cistica, che si dice che non esista paziente FC che non abbia donato il suo organoide.

Il secondo programma è anch’esso ben avviato, si chiama CFIT ed è basato al Sickkids Hospital di Toronto. Lo scopo è sviluppare saggi cellulari e genetici che aiutino a predire la risposta individuale ai modulatori attualmente in commercio. Sviluppare risorse che aiuteranno gli sforzi di scoperta della terapia per le persone che hanno mutazioni rare e per le quali attualmente non esiste una terapia di modulatore FC.

In entrambi i progetti c’è la possibilità di ottenere un finanziamento per andare a donare le proprie cellule, tramite biopsia rettale nel primo caso (rivolgersi ai Centri Fibrosi Cistica di riferimento, per informazioni) e tramite brushing nasale nel secondo (facendo riferimento direttamente al Sickkids Hospital). La fibrosi cistica ha esigenza di operare in questo senso, per le molte ragioni esposte. Più in generale, l’approccio della personalizzazione potrebbe rappresentare il futuro della scienza medica.