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Individuato un nuovo bersaglio molecolare nella lotta alla leucemia mieloide acuta

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Lorenzo Brunetti  ha vinto il Premio giovani ricercatori edizione 2020 categoria Oncologia per il paper: "Mutant NPM1 Maintains the Leukemic State through HOX Expression" pubblicato su Cancer Cell nel 2018. 

Motivazione: La commissione ha ritenuto che lo studio, eccellente da un punto di vista di originalità e valore scientifico, ben risponda ad una delle maggiori e crescenti necessità in Oncologia, ovvero l’identificazione di nuovi potenziali target terapeutici congiuntamente a biomarcatori predittivi e o prognostici di esito clinico. La Commissione ha inoltre valutato positivamente le capacità comunicative del candidato nell’esporre il proprio lavoro, con il contributo dato alla sua esecuzione, e la possibile ricaduta clinica legata ad un potenziale studio che preveda l’utilizzo di inibitori di XPO1 in pazienti affetti da LAM NPM1-mutata.


La leucemia mieloide acuta (LAM) è una malattia tumorale delle cellule staminali del midollo osseo che, nonostante sia più frequente negli anziani, può colpire soggetti di ogni età. Grazie agli studi realizzati negli ultimi 20 anni sappiamo che le mutazioni del DNA delle cellule del midollo osseo sono responsabili della trasformazione delle cellule staminali sane in cellule leucemiche. 

Il gene NPM1 è il più frequentemente mutato nella LAM, ritrovandosi alterato in un terzo dei pazienti alla diagnosi. Normalmente la proteina che deriva dal gene NPM1 si trova nella parte più interna della cellula, detta nucleo. Al contrario, NPM1-mutata è localizzata nella porzione più esterna, detta citoplasma, ed è per questo che viene anche chiamata “NPM1c”.

Nonostante la mutazione di NPM1 sia nota da almeno 15 anni, prima del nostro studio non era chiaro se la presenza di NPM1c nel citoplasma fosse una condizione necessaria per la sopravvivenza della cellula leucemica. Mediante tecniche di editing del DNA (CRISPR/Cas9) siamo stati in grado di modificare la proteina NPM1c in modo tale da riposizionarla nel nucleo della cellula leucemica. Con grande sorpresa, abbiamo osservato che il riposizionamento di NPM1c dal citoplasma al nucleo causava un completo arresto della crescita tumorale nell’arco di due settimane.

Poiché una nuova classe di farmaci chiamata “inibitori di XPO1” è in grado di bloccare la fuoriuscita dal nucleo di molte proteine, tra cui NPM1c, abbiamo subito testato questi composti in modelli sperimentali di LAM con NPM1-mutata. Sia negli esperimenti effettuati sulle cellule leucemiche in laboratorio, che nei test in vivo in topi leucemici, gli inibitori di XPO1 hanno riprodotto quanto stato osservato con l’editing del DNA. Infatti, in presenza di questi composti NPM1c è stata riposizionata con successo nel nucleo delle cellule leucemiche con conseguente arresto della crescita tumorale. Tale fenomeno si è tradotto in un prolungamento significativo della vita dei topi leucemici.

Questo studio ha dimostrato che la crescita delle cellule leucemiche con mutazione di NPM1 dipende dalla presenza di NPM1c nel citoplasma e che questa dipendenza può essere sfruttata per fini terapeutici attraverso l’utilizzo degli inibitori di XPO1. Sulla base dei risultati del nostro studio verrà iniziato nei prossimi mesi un trial clinico per studiare l’efficacia e la sicurezza degli inibitori di XPO1 in pazienti con LAM NPM1-mutata.

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