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Genesi dei tumori: geni e microambiente della cellula

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Anna Citron e Tito Panciera hanno vinto il Premio giovani ricercatori edizione 2020 categoria Biomedicina e farmaci per il paper: "Reprogramming normal cells into tumour precursors requires ECM stiffness and oncogene-mediated changes of cell mechanical properties", pubblicato su Nature Materials nel 2020. 

Motivazione: Il lavoro affronta un aspetto innovativo della genesi dei tumori, l’interazione tra eventi genetici e caratteristiche meccaniche del microambiente circostante in cui si trovano le cellule. E propone interessanti prospettive per lo sviluppo di approcci terapeutici nell’area della oncologia. Nel lavoro di Nature Materials entrambi i candidati vengono indicati aver contribuito equamente alla ricerca oggetto della pubblicazione e quindi si propone una condivisione del premio.


La tumorigenesi è generalmente descritta come un accumulo progressivo di difetti a carico di specifici geni, i cosiddetti oncogeni, che portano all’acquisizione da parte di una cellula della capacità di crescere in modo anomalo. L’evidenza oggi ci mostra però che in tessuti perfettamente normali sono presenti cellule sane che presentano tutta una serie di mutazioni genetiche potenzialmente oncogeniche. È quindi chiaro che la mutazione di specifici geni, o oncogeni, non è di per sé sufficiente a innescare il processo di tumorigenesi.

L’ipotesi di base di questo lavoro parte dalla considerazione che se le mutazioni di oncogeni non sono sufficienti per scatenare il processo di tumorigenesi, allora il cancro non può essere soltanto una malattia genetica, quanto piuttosto il prodotto di una comunicazione aberrante tra la cellula e il proprio microambiente. Questo lavoro compie un fondamentale passo avanti in questo contesto, adottando un approccio “materialistico”, cercando di ricapitolare in vitro le prime fasi della tumorigenesi, per capire quale sia la minima combinazione di segnali necessari per trasformare una cellula normale in una cellula tumorale, con particolare attenzione agli stimoli di natura fisica e meccanica, ed alle proprietà strutturali del tumore, a livello di singole cellule. Questo ha richiesto l’impiego delle più recenti tecniche di analisi bio-ingegneristiche, oltre che l’utilizzo di modelli animali per l’aspetto farmacologico, e la manipolazione di cellule umane derivate da biopsie di donatori, per ricostruire in laboratorio in modo più verosimile possibile il processo di trasformazione tumorale. I risultati dimostrano che gli oncogeni modificano le proprietà fisiche e materiali delle cellule, redendole più sensibili alle minime variazioni di natura meccanica di un tessuto che è in procinto di diventare tumorale, e che una cellula subisce un processo di trasformazione tumorale solo quando è colpita da due eventi concomitanti: la mutazione di un oncogene accoppiata ad un aumento della rigidezza dell’ambiente extracellulare.

L’implicazione di questo è che le proprietà fisiche e strutturali di un tessuto sano non solo sono necessarie alla sua funzione primaria, ma sono anche un sistema di protezione in grado di sopprimere la crescita di cellule che acquisiscono comportamenti aberranti. Dal punto di vista terapeutico, questo studio scopre una importante vulnerabilità delle cellule tumorali, rappresentata dai diversi fattori sia intra- che extra-cellulari responsabili della trasmissione delle forze meccaniche dall’ambiente alla cellula, che possono essere quindi sfruttati come target terapeutici per interferire con il sistema di comunicazione cellula-microambiente quando questo è modificato per promuovere la crescita tumorale. In particolare in questo studio sono stati impiegati diversi farmaci, alcuni dei quali già impiegati in trial clinici in pazienti, in grado di attenuare la tensione meccanica intra- o extra-cellulare. La somministrazione di un farmaco che “inganna” la cellula, annullando la trasmissione di segnali meccanici da un tessuto anormale, e quindi mimando un ambiente normale, è sufficiente per prevenire la crescita di un tumore mantenendo perfettamente sane anche cellule mutate. 

 

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