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G-Quadruplex: il DNA a quattro eliche

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Da quando è stato svelato “il segreto della vita”, non c’è immagine più ricorrente della doppia elica di DNA, in cui i suoi due filamenti si avvolgono come una scala a chiocciola. Tuttavia, con uno studio pubblicato il 20 gennaio 2013 su Nature Chemistry, un team di ricercatori dell’Università di Cambridge (Regno Unito) ha fornito una solida prova dell’esistenza, in cellule umane, di strutture di DNA a quadrupla elica.

Ma solo alcune regioni del DNA possono assumere queste insolite conformazioni.
Si tratta delle sequenze ricche di guanina, una delle quattro basi azotate che compongono il DNA. Se quattro di queste sequenze di DNA si trovano a occupare, nello spazio, posizioni adiacenti, è possibile che si formino strutture a quadrupla elica chiamate G-quadruplex. Spesso si tratta di conformazioni stabilizzate da ioni o piccole molecole e si pensa che le quadruple eliche abbiano ruoli regolatori essenziali per la vita della cellula. Tuttavia, le G-quadruplex, sebbene ipotizzate da tempo, sono strutture finora isolate solo in organismi molto semplici1e, ad oggi, la loro esistenza in cellule umane era stata predetta esclusivamente a livello computazionale.

L’equipe di ricerca dell’Università di Cambridge, guidata da Shankar Balasubramanian, ha progettato un anticorpo capace di legare selettivamente strutture G-quadruplex e, allo stesso tempo, incapace di legare la doppia elica. Con questo strumento è stato possibile visualizzare, all’interno di cellule umane tumorali, quali regioni dei cromosomi adottassero la conformazione a G-quadruplex. Lo studio ha confermato che le G-quadruplex si trovano in corrispondenza dei telomeri, le regioni terminali dei cromosomi ricche in guanina, fondamentali per la corretta replicazione del materiale genetico. Eppure solo un quarto delle G-quadruplex osservate occupa queste regioni. Il resto è sparso in tutto il genoma, suggerendo che l’insolita struttura possa essere coinvolta nella regolazione di geni chiave nei processi oncogenetici2.

Fondamentale, a sostegno di quest’ultima ipotesi, il dato, emerso nello stesso studio, che descrive in quali fasi del ciclo cellulare avrebbe luogo la formazione delle G-quadruplex. Nella maggior parte delle cellule tumorali analizzate, le strutture si formano durante e in modo strettamente dipendente dalla replicazione del materiale genetico, cioè a livello della “fase S”, fase che precede la divisione della cellula. L’osservazione è correlabile al ruolo che i G-quadruplex avrebbero nell’oncogensi, spesso innescata da geni che, mutando, aumentano in modo incontrollato la replicazione del DNA e la divisione cellulare3.

Per molto tempo le G-quadruplex sono state considerate “strutture alla ricerca di una funzione”4 e solo recentemente una serie sempre più consistente di prove ne inizia a descrivere il ruolo biologico.

“L’esistenza di queste strutture può essere ricondotta a cellule con certe caratteristiche genetiche o che si trovano in un particolare stato disfunzionale”, sottolinea Shankar Balasubramanian, “ma è una teoria che dobbiamo ancora provare definitivamente. Accertarla, significherebbe individuare un nuovo bersaglio per contrastare farmacologicamente il cancro”.

Sebbene nei precedenti 10 anni di ricerca sulle G-quadruplex alcuni esperimenti5 avessero riconosciuto alla molecola piridostatina un’azione anti-tumorale, è stato solo il recente lavoro condotto da Giulia Biffi – primo nome della pubblicazione – a suggerire come la molecola riuscirebbe a interferire con le G-quadrupolex. La piridostatina, legandosi effettivamente a queste strutture, le destabilizzerebbe interrompendo la proliferazione cellulare che si ipotizza esse controllino. In particolare, “la ricerca sui G-quadruplex ”, aggiunge Balasubramanian, “potrebbe ispirare un nuovo paradigma per terapie personalizzate”. Le prossime ricerche saranno pertanto orientate a localizzare precisamente le G-quadruplex all’interno del genoma, al fine di indagarne in modo sempre più preciso funzione e circuiti che governano.

A sessant’anni dalla caratterizzazione strutturale del DNA, studi come questi dimostrano che la storia della doppia elica continua a stupirci con nuovi “giri e svolte”.

Referenze: 

1 Lipps, H. J. & Rhodes, D., Trends Cell Biol. 19, 414–422 (2009). 
2 Simosson, T.; Pecinka, P.; Kubista, M. “DNA tetraplex formation in the control region of c-myc”. Nucleic Acid Research 26 (5): 1167-1172. (1998) 
3 Jonathan Amos. Quadruple Helix seen in Human Cells. BBC News. Science and Environment. (20 january 2013) 
4 Simonsson, T. “G-quadruplex DNA Structures Variations on a Theme”. Biological Chemistry 382 (4): 621-628 (2001) 
5 Rodriguez, R. et al. Small-molecule-induced DNA damage identifies alternative DNA structures in human genes. Nature Chem. Biol. 8: 301–310 (2012)

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