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La farmacovigilanza sui vaccini è essenziale per la nostra salute

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Simonetta Pagliani ripercorre quanto sappiamo degli eventi avversi verificatisi dopo la somministrazione dei vaccini contro Covid-19: per comprendere e riconoscere l'eventuale nesso di causalità, la farmacovigilanza e la segnalazione di ciascuno di questi eventi sono fondamentali. Come riporta AIFA, “non tutti gli eventi avversi sono causati dai vaccini, ma tutte le informazioni contribuiscono a monitorarne la sicurezza".

Crediti immagine: Steven Cornfield/Unsplash

L'Italia, come il resto del mondo, è ancora in piena pandemia, ma nella popolazione generale la percezione del rischio si è spostata dalle manifestazioni della malattia alla sicurezza del vaccino. Lo rileva anche il terzo rapporto sulla sorveglianza dei vaccini Covid-19, relativo alle rilevazioni del periodo gennaio-marzo 2021.

A muovere la leva dello scambio di rotaia della preoccupazione pubblica è stato, indubbiamente, il rumore mediatico di eventi clinici molto gravi ma molto rari, seguiti alla vaccinazione con Vaxzevria; rumore che, paradossalmente, ha sovrastato l'enumerazione dei morti per Covid-19 mai scesa sotto 200 e spesso salita sopra i 400.

I termini corretti

La comunicazione che, in questa occasione, ha viaggiato in giornali, tv e social è stata ben lontana dalla precisione richiesta da una materia così delicata, che impone di non considerare interscambiabili parole per cui la valenza semantica coincide con le conseguenze: occorre chiamare "eventi avversi" i fenomeni di segno negativo che si siano verificati dopo la somministrazione del vaccino e "reazioni avverse" solo quegli eventi per i quali è stato possibile stabilire una relazione causale con la vaccinazione.

La vicinanza temporale tra evento e vaccinazione è importante, ma non sufficiente per definire un nesso di causalità che, per converso, può esistere anche se una tempistica più dilatata non lo farebbe sospettare.

Infine, si chiama "effetto indesiderato" una conseguenza spiacevole, ma considerata accettabile, del vaccino, notata in un ampio numero di persone.

Eventi avversi gravi e non, qualche dato

Il sistema di farmacovigilanza, che ha finora vigilato sulla sicurezza di Vaxzevria, ha stabilito non solo che la vaccinazione continua a essere cogente a livello planetario, ma anche che, a livello di popolazione, il bilancio tra rischi e benefici è a favore di questi ultimi.

Per quanto riguarda l'Italia, alla data del 26 marzo 2021 erano state inserite nel sistema di farmacovigilanza di AIFA complessivamente 510 segnalazioni di eventi avversi ogni 100 000 dosi di vaccino somministrate, con quote proporzionali all'utilizzo del singolo vaccino. Il capofila è Comirnaty Pfizer/BioNTech (finora il più utilizzato) con l'81%, seguito da Vaxzevria AstraZeneca (17%) e Moderna (2%).

Gli eventi notificati sono non gravi nel 92,7% dei casi (febbre, cefalea, dolori muscolari/articolari, dolore in sede di iniezione, brividi e nausea) e gravi nel 7,1%. Per questi ultimi (che non possono essere ancora definiti “reazioni”), il tasso di segnalazione è 33 ogni 100.000 inoculi per Comirnaty, 22 per Moderna e 50 per Vaxzevria.

Un evento è considerato grave se ha comportato ricovero o accesso al pronto soccorso, pericolo immediato di vita o decesso, invalidità o altra condizione clinicamente rilevante. Vi è poi una lista di eventi avversi considerati gravi indipendentemente dalle conseguenze cliniche (IME, Important Medical Events), che viene periodicamente aggiornata dall’EMA.

Al 26 marzo 2021, le segnalazioni con esito “decesso” sono state 1,1 ogni 100 000 dosi somministrate, così distribuiti per vaccino: 

Il tempo intercorrente tra la somministrazione del vaccino e il decesso varia da due ore fino a un massimo di 28 giorni, con una media di 4 giorni; nessun decesso è finora avvenuto per shock anafilattico, molti hanno avuto cause cardiovascolari, in pazienti con patologie pregresse o fattori di rischio in quel comparto (l’80% è avvenuto in persone di età superiore ai 75 anni, prevalentemente dopo la prima dose).

Anafilassi ed eventi neurologici

L’anafilassi è un evento avverso grave che si presenta (con la frequenza di 1 caso per milione) con sintomi improvvisi a carico delle vie respiratorie o dell’apparato cardio-circolatorio, spesso associati a manifestazioni muco-cutanee. L’intervallo temporale più spesso correlato all'eventuale fattore scatenante è di solito di 1 ora, ma per i vaccini si può allungare fino a 4 ore.

I dati statunitensi sui vaccini a mRNA riportano un tasso di segnalazione di anafilassi di 4,7 casi per milione di dosi di Pfizer e 2,5 per milione di dosi di Moderna. La maggior parte dei casi si è verificata entro 30 minuti dalla somministrazione della prima dose, quasi sempre in donne con storia di allergie o reazioni allergiche a qualche sostanza.

Il principale responsabile dell'anafilassi sembra essere il polietilenglicole (PEG), presente nei lipidi che avvolgono l’mRNA e anche in altri farmaci, cosmetici e prodotti di utilizzo quotidiano. I vaccini a vettore virale (adenovirus) non contengono tra gli eccipienti PEG, ma, come molti vecchi vaccini, polisorbato 80, che dà anafilassi molto raramente.

Gli eventi neurologici rappresentano il 38% di quelli segnalati per tutti i vaccini e sono così distribuiti: 

Terzo apporto sulla sorveglianza dei vaccini Covid-19 (27/12/2020 - 26/03/2021); https://www.aifa.gov.it/farmacovigilanza-vaccini-covid-19

Infezioni latenti

È spesso trascurata nelle segnalazioni l'attivazione di infezioni latenti che segue (o che consegue) alla vaccinazione. È noto che alcuni virus possono persistere nella cellula ospite senza causare patologie per molto tempo (a volte anni), finché uno stimolo a carico del sistema immunitario ne determina la riattivazione: il meccanismo biologico della latenza potrebbe dipendere sia da fenomeni di tolleranza da parte del sistema immunitario sia da strategie evolutive virali ancora ignote.

Tra i virus che hanno questo comportamento, i più noti sono quelli dell’herpes simplex di tipo 1 e 2, il varicella/zoster (VZV) e l' Epstein-Barr (EBV) della mononucleosi.

Il virus varicella-zoster, per esempio, il dopo l’infezione primaria (varicella), resta latente nei gangli spinali e nel 10-20% delle persone, soprattutto in età avanzata, si riattiva come herpes zoster (il cosiddetto fuoco di Sant’Antonio), spontaneamente oppure dopo traumi fisici o psichici, patologie o terapie immunodepressive, o comunque in seguito a una qualche tipo di “modulazione” del sistema immunitario.

Sono stati descritti anche casi di riattivazione di VZV durante l’infezione da SARS-CoV-2, probabilmente a causa della riduzione dei linfociti CD4+. In letteratura sono riportati tre casi di riattivazione di virus erpetico dopo l’immunizzazione con vaccini contro influenza, epatite A e rabbia/encefalite giapponese e un caso, in Turchia, di riattivazione di VZV dopo immunizzazione con vaccino anti-Covid-19 inattivato, in un paziente di 78 anni.

Nel periodo gennaio-marzo 2021 sono state fatte 272 segnalazioni (2,9 casi ogni 100.000 dosi somministrate) di infezioni virali dopo vaccino anti SARS-CoV-2 (231 dopo Comirnaty, 34 dopo Vaxzevria, 7 dopo Moderna), per la quasi totalità di natura erpetica (simplex per il 66% e zoster per il 33%) e nella maggior parte dei casi non gravi.

Allo stato attuale delle conoscenze, il ruolo della vaccinazione anti-Covid-19 nel causare un'attivazione o ri-attivazione virale, in particolare dei virus erpetici, resta indeterminabile: se è vero che i vaccini dovrebbero comportare un'attivazione e non una soppressione del sistema immunitario, tale attivazione potrebbe interferire con i meccanismi della tolleranza immunologica, che permette ai virus di rimanere latenti. Non va peraltro sottovalutato il ruolo dello stress biologico da vaccinazione o di quello psico-sociale da condizione pandemica nell'indurre uno stato d'immunodepressione transitoria.

Il trombo-embolismo e il rapporto rischi-benefici

Per quanto riguarda il più nominato tra gli eventi avversi, il trombo-embolismo, l’Austria ha segnalato per prima, all'inizio di marzo, due casi gravi (uno fatale) dopo somministrazione di Vaxzevria, subito seguita da due segnalazioni dall'Italia; poi la raccolta dei casi si è fatta più corposa, tanto che la valutazione scientifica iniziata a metà marzo includeva 224 eventi trombotici ed embolici di qualunque natura segnalati dal Regno Unito (che vantava 11 milioni di dosi somministrate), 30 dai paesi dell’UE/EEA (1 dall’Italia) e 15 da paesi non europei.

Quando vengono notificati alle agenzie preposte eventi avversi gravi o fatali, viene fatta una prima analisi, definita "osservato/atteso", che serve a valutare la forza statistica della correlazione temporale fra un evento e la somministrazione del vaccino. Quest’analisi, però, non chiarisce l'eventuale nesso di causalità, per provare il quale deve essere fatta un'indagine clinica dei casi singoli.

Per di più, la rarità di alcuni eventi tromboembolici rendeva difficile stimare il numero dei casi attesi in situazione extra vaccinale: si fa riferimento alle trombosi dei seni venosi intracranici (CSVT) e alle trombosi multiple in sede atipica e con coagulazione intravascolare disseminata o CID, in alcuni casi associate a trombocitopenia (basso numero di piastrine), segnalate soprattutto in donne di età inferiore ai 55 anni.

In aprile, il PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) di EMA ha iniziato la nuova revisione dei 62 casi di CSVT e dei 24 casi di trombosi multivasale in sede atipica (18 con esito fatale, di cui 4 italiani) che si sono verificati su un totale di 25 milioni di persone che hanno ricevuto Vaxzevria, in base alla quale il Ministero della Salute ha raccomandato l'uso preferenziale sopra i 60 anni di quel vaccino (che resta comunque approvato a partire dai 18 anni di età) per la bassa incidenza di tromboembolie a fronte della elevata mortalità da Covid-19 nelle fasce di età più avanzate. I dati forniti da EMA e dalla MHRA, infatti, dicono che dopo la prima dose di AstraZeneca ci sono stati circa 4 casi di trombosi e 0,8 decessi ogni milione di dosi; durante una ondata di contagi, però, il rischio di morte di un settantenne è pari a 541 su 1 milione (mentre per un trentenne è pari a 4 su 1 milione).

Secondo i dati di uno studio retrospettivo su mezzo milione di malati Covid-19 condotto dall'Università di Oxford (che tuttavia avverte che i dati sono in corso d'ulteriore elaborazione), l'incidenza di trombosi venosa cerebrale in corso di Covid-19 è di 39 per milione, 10 volte maggiore di quella osservata dopo i vaccini a mRNA e 8 volte dopo vaccino AstraZeneca.

Il Winton Centre for Risk and Evidence Communication di Cambridge ha calcolato rischi e benefici per classi di età e per situazione epidemica: se in una situazione di bassa incidenza il rapporto rischio-beneficio con vaccino Vaxzevria per i giovani sotto i 30 anni non è favorevole, lo diventa quando l’incidenza aumenta. Il Winton Centre ha anche prodotto la figura sottostante, esplicativa del rischio relativo della vaccinazione, che è stata ripresa per BBC news dallo statistico Robert Cuffe, il quale mette anche in guardia i giovani dal considerare solo il rischio di morte della malattia Covid-19, quando è noto che le età più giovanili hanno una propensione maggiore di quelle avanzate a sviluppare la sindrome long Covid.

Fatte dunque salve la necessità e l'opportunità di vaccinarsi, occorre che i vaccini di cui si dispone siano il più possibile efficaci e sicuri. Affinché gli enti preposti possano studiarlo e capire se si configuri come reazione avversa, ogni evento avverso che abbia una qualche pertinenza temporale con la vaccinazione andrebbe segnalato; possono farlo, sul portale VigiFarmaco, direttamente i cittadini o, meglio ancora, i loro medici di riferimento, che hanno una maggiore competenza nella raccolta anamnestica e nella descrizione clinica. Di fatto, la maggior parte delle segnalazioni proviene da operatori sanitari (medici per il 44% e altri operatori, tra cui farmacisti, per il 41%) e solo per il 15% dai vaccinati stessi.

È quindi ai medici interpellati per manifestazioni patologiche di qualsiasi natura da un paziente con storia recente di vaccinazione che è rivolta la richiesta, scritta da AIFA a caratteri cubitali nel suo report, di

non trascurare alcun evento insolito o inatteso: non tutti gli eventi avversi sono causati dai vaccini, ma tutte le informazioni contribuiscono a monitorarne la sicurezza 

Maggiore è il numero degli eventi avversi segnalati, maggiore è la possibilità di individuare eventuali reazioni avverse che non sono mai state osservate prima.

Non spetta a chi segnala decidere se un nesso di causalità sia biologicamente o statisticamente plausibile; le autorità regolatorie, quando l'associazione causale tra un medicinale e un evento è ritenuta sufficientemente possibile da giustificare approfondimenti, la definiscono "segnale di sicurezza" e la valutano, in mutua cooperazione (signal management) in base a tutte le informazioni disponibili, ai fini della prevenzione, minimizzazione o comunicazione dei rischi.

 

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