Covid-19/

Enigma giapponese

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Il Giappone è stato uno dei primi paesi al di fuori della Cina a essere stato colpito da SARS-CoV-2; ha una densità abitativa oltre doppia rispetto a New York City e una popolazione con prevalenza di ultra sessantacinquenni. Nonostante questo, e nonostante abbia imposto meno blocchi rispetto ai paesi occidentali, è stata tra le nazioni meno colpite da Covid-19. Le ragioni non sono note, ma in quest'articolo Simonetta Pagliani ripercorre le ipotesi che sono state proposte.
Crediti immagine: Masashi Wakui/Pixabay. Licenza: Pixabay License

Casi per milioni di abitanti nelle prefetture del Giappone (12 maggio).

Il 3 gennaio 2020, un cittadino cinese di trent'anni, di ritorno in Giappone da Wuhan con febbre, è stato ricoverato e scoperto positivo al virus SARS-CoV-2. Sono seguiti altri casi alla spicciolata e il Giappone ha cominciato a temere per le Olimpiadi, in calendario a Tokyo dal 24 luglio al 9 agosto, che avrebbero richiamato milioni di persone, tra atleti, tecnici e spettatori.

Già in epoca pre-coronavirus le autorità sanitarie giapponesi erano preoccupate per l’impatto della massa di visitatori sulla situazione immunitaria del paese: una politica vaccinale a patchwork ha lasciato una larga fetta della popolazione indifesa contro virosi come la rosolia (pericolosa per le donne gravide), il morbillo e la parotite (pericolosa per gli uomini adulti; secondo i dati dell’OMS, il Giappone è al quarto posto nel mondo per incidenza della parotite virale, dopo Cina, Nepal e Burkina Faso).

Il 13 febbraio è avvenuta la prima morte, di una donna di ottant'anni infettata dal coronavirus, suocera di un tassista di Tokyo, anch'egli infettato dal virus. Il 24 marzo sono stati ufficialmente rimandati al 2021 i Giochi della XXXII Olimpiade, per la prima volta nella storia (mentre sono state cancellate tre volte, in concomitanza con i due conflitti mondiali); ci si ricorderà che un virus (Zika) aveva già provato a interferire con i giochi olimpici nel 2006, in Brasile. È anche la prima volta, dal 1896, che le Olimpiadi non avverranno in un anno bisestile (con esclusione del 1900).

Altri casi sporadici o in cluster si sono susseguiti in tutte le prefetture, ma solo all’inizio di aprile, quando è stato registrato un boom di contagi, il governo ha dichiarato lo stato d'emergenza nel paese. Il Japanese Cluster Response Team del ministero della salute, insediatosi già il 4 marzo, ha seguito un triplice approccio: 

  • ritrovamento e isolamento tempestivo dei cluster epidemici 
  • ricovero in terapia intensiva assicurato a ogni malato grave 
  • raccomandazioni ai cittadini perché operassero su propria responsabilità il maggior distanziamento sociale possibile

Nella vita pubblica, il Giappone ha imposto meno blocchi degli altri paesi occidentali: è stata disposta la chiusura delle scuole, ma i treni dell’ora di punta di Tokyo sono sempre stati affollati e i ristoranti aperti. Inoltre, non è partito un fitto programma di tracciamento e di campionamento individuale.

Ciononostante il Giappone, che è stato uno dei primi paesi al di fuori della Cina a essere colpiti dal coronavirus, ora è uno dei paesi meno colpiti tra le nazioni sviluppate. Per fare qualche confronto, vale la pena di guardare la classifica dei casi confermati e dei morti stilata in data 16 maggio 2020 dal Worldometers. Il Giappone sta molto più in basso, in trentatreesima posizione, con 16.203 casi e 713 morti, nonostante l’alta densità abitativa (oltre 6.100 persone/ km² a Tokyo, due volte e mezza quella di New York City) e la prevalenza di ultra sessantacinquenni (26% in Giappone contro 15% negli USA).

Akiko Iwasaki e Nathan D Grubaugh, rispettivamente immunobiologo ed epidemiologo dell’Università di Yale (New Haven, USA), hanno messo al vaglio le possibili ipotesi esplicative, escludendo, per prima, quella di un difetto di conteggio dovuto al diverso numero percentuale di test RNA eseguiti nei vari paesi: il dato delle morti, non accompagnato da altro aumento inspiegato della mortalità, è, da solo, eloquente.Il 14 maggio, il premier giapponese Shinzo Abe ha annunciato la revoca dello stato di emergenza, prima della scadenza del 31 maggio, in 39 delle 47 prefetture, dove risulta sotto controllo la diffusione del coronavirus; la revoca non riguarderà Tokyo e Osaka.

L’ipotesi numero uno è che i giapponesi siano, per cultura, poco inclini alla promiscuità sociale e abituati a indossare la mascherina contro le infezioni invernali. L’accenno d’inchino quando le persone s’incontrano, al posto di baci e abbracci o anche solo delle strette di mano, è una realtà nipponica incontrovertibile, ma che ne è del distanziamento fisico nei mezzi di trasporto e nei marciapiedi affollati delle ore di punta? Le mascherine (anche se abituali in altri paesi orientali, comunque più colpiti da Covid-19) sono, invece, una possibile, seppur incompleta, spiegazione: già nell’epidemia influenzale del 2009, l’R0 in Giappone è stato 1,28 contro l’1,47 globale medio e studi su scuole elementari hanno provato l’effetto protettivo delle mascherine verso i contagi (R0, tasso di riproduzione basale, rappresenta il numero medio di infezioni secondarie prodotte da un individuo infetto che si introduce in una popolazione totalmente suscettibile; si configura l’epidemia se R0 è maggiore di 1. Quando è esplosa la Covid-19, era tra 2 e 3; nell’influenza spagnola era 2,3; nella tubercolosi 10; nel morbillo tra 12 e 18).

L’ipotesi numero due ventila la possibilità che i giapponesi si siano in parte immunizzati venendo a contatto, in precedenza, con un SARS-CoV-2 un po’ più mite dell’attuale; tuttavia, le analisi dei genomi virali effettuate in tutto il mondo (e anche in Giappone) hanno provato sia una loro sostanziale somiglianza sia la provenienza primaria dalla Cina. I primi casi in Giappone sono stati chiaramente importati dalla Cina, mentre nell’ondata di casi di marzo il virus aveva fatto il giro lungo, passando dall’Europa.

L’ipotesi numero tre tira in ballo una diversa espressività del recettore ACE2 nella popolazione giapponese, con conseguente minore suscettibilità al contagio. Secondo ricercatori di Shangai, non ci sono prove che supportino l’esistenza di mutanti ACE2 resistenti alla proteina che lega il coronavirus, in differenti popolazioni; sono tuttavia possibili varianti di maggiore o minore espressione di ACE2 nei tessuti, che potrebbero essere legate a differenti risposte all’infezione. Sembra, tra l’altro, che i popoli dell’est asiatico abbiano più ACE2 tissutale degli occidentali.

L’ipotesi numero quattro è riferita al sistema dell'antigene leucocitario umano (HLA), detto anche complesso maggiore d’istocompatibilità, il locus dei geni che codificano per le proteine di superficie che presentano l’antigene alle cellule T (CD8 o CD4) del sistema immunitario. Purtroppo, non è noto se esistano alleli che conferiscano a una determinata popolazione maggiore o minore suscettibilità all’infezione, a parità di condizioni e si dovranno fare studi in proposito.

L’ipotesi numero cinque attribuisce un’azione protettiva verso il nuovo coronavirus alla vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (contro la TBC), che in Giappone è obbligatoria nell’infanzia, così come in Cina, in Corea del Sud, in Russia e in India: il vaccino BCG “allenerebbe” il sistema immunitario contro qualunque aggressione da microrganismi. L’hanno almeno parzialmente dimostrato alcuni studi, l’ultimo dei quali, di un gruppo internazionale guidato dall’olandese Mihai Netea, è del 2018: secondo questi ricercatori, il BCG, che rimane vivo nella cute per parecchi mesi, non solo elicita la memoria specifica contro il Mycobacterium, ma induce la riprogrammazione epigenetica dei monociti circolanti (cellule dell’immunità innata) per un lungo periodo, inducendo una sovraregolazione (upregulation) dell’interleuchina IL-1β, indicatrice dell’attivazione immunitaria.

Sono, attualmente, in corso due studi clinici randomizzati controllati verso placebo in Olanda e in Germania, al Max Planck Institute, per valutare questo effetto protettivo.

zona paese Interruzione note
Europa Albania 1990 Il vaccino BCG era obbligatorio fino al 1990.
Pacifico meridionale Australia 1980 La vaccinazione BCG è stata usata tra il 1950 e la metà del 1980. Il BCG non fa parte della vaccinazione di routine dalla metà del 1980.
Europa Austria 1990 Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. La politica nazionale di vaccinazione di massa del BCG è stata attuata nel 1952. La vaccinazione di massa è stata interrotta nel 1990.
Europa Belgio   Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. Il vaccino è considerato solo per alcuni soggetti a rischio (persone che lavorano nel settore sanitario che possono venire a contatto con pazienti e bambini di età inferiore ai cinque anni che viaggiano in paesi con un'alta prevalenza di tubercolosi.
Europa Bulgaria 2020 Il vaccino BCG è obbligatorio per i bambini dal 1951.
Asia Corea del Sud 2008 In questi paesi, il BCG è stato dato alla nascita e di nuovo all'età di 12 anni.La Corea del Sud ha interrotto la vaccinazione nel 2008.
Europa Croazia 2020 Il vaccino BCG è obbligatorio.
Europa Danimarca 1980 Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. La vaccinazione è iniziata nel 1946 ed è stata raccomandata fino ai primi anni '80, e la copertura vaccinale per i bambini nati tra il 1965 e il 1975 era tra il 60 e il 90 per cento.
Europa Ex Unione Sovietica 2020 Il BCG è stato dato regolarmente per tutta la vita.
Asia Filippine 2020 Il vaccino del BCG è iniziato nelle Filippine nel 1979 con il programma esteso sulle vaccinazioni.
Europa Finlandia 2006 Il BCG è stato dato di routine per tutti i neonati fino al 2006. Dopo il 2006 il BCG è stato offerto solo a bambini selezionati del gruppo ad alto rischio di età inferiore ai 7 anni.
Europa Francia 2007 Il BCG è stato obbligatorio per i bambini in età scolare tra il 1950 e il 2007, e per gli operatori sanitari tra il 1947 e il 2010. La vaccinazione è ancora disponibile per gli operatori sanitari e gli assistenti sociali francesi, ma è ora decisa caso per caso.
Europa Germania 1998 Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. La vaccinazione di massa è stata eseguita dal 1961 al 1998. [50] La vaccinazione di massa della Germania orientale è iniziata nel 1951.
Asia Giappone 2020 In Giappone, il BCG fu introdotto nel 1951, dato tipicamente all'età di 6 anni. Dal 2005 viene somministrato tra i cinque e gli otto mesi dopo la nascita, e non più tardi del primo compleanno di un bambino. Il BCG è stato somministrato non più tardi del quarto compleanno fino al 2005, e non più tardi di sei mesi dalla nascita dal 2005 al 2012; il programma è stato modificato nel 2012 a causa di segnalazioni di effetti collaterali di osteite da vaccinazioni a 3-4 mesi. Alcuni comuni raccomandano un programma di vaccinazione più precoce.
Europa Grecia 2020 Obbligatorio dal 2014. 
Asia Hong Kong 2020 il BCG viene somministrato a tutti i neonati.
Asia India 2020 L'India e il Pakistan hanno introdotto l'immunizzazione di massa del BCG nel 1948, i primi Paesi fuori dall'Europa a farlo. Nel 2015, a milioni di neonati è stato negato il vaccino BCG in Pakistan per la prima volta a causa della carenza a livello globale.
Europa Irlanda 2015 Il BCG era obbligatorio per tutti i bambini fino al 2015, quando è stato sospeso a causa di problemi di fornitura globale.
Europa Islanda 1970 Tra il 1950 e il 1970 solo circa 7.000 persone sono state vaccinate. Quindi il numero totale di vaccinazioni del BCG fino alla fine del 1970 non ha superato le 14.000 persone nel Paese.
Medio Oriente Israele 1982 Il BCG è stato dato a tutti i neonati tra il 1955 e il 1982.
Europa Italia   Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. La vaccinazione di massa non è mai stata effettuata in Italia. Consigliato per alcune categorie.
Medio Oriente Iran 2020 La politica di vaccinazione dell'Iran è stata attuata nel 1984. La vaccinazione con il Bacillus Calmette-Guerin (BCG) è tra le più importanti strategie di controllo della tubercolosi in Iran. Secondo la politica di vaccinazione neonatale iraniana, la BCG è stata somministrata in dose singola a bambini di età inferiore ai 6 anni, poco dopo la nascita o al primo contatto con i servizi sanitari.
Asia Cina 2020 Introdotta negli anni '30. Sempre più diffusa dopo il 1949. La maggioranza è stata inoculata nel 1979.
Asia Malesia 2020 In questi paesi, il BCG è stato dato alla nascita e di nuovo all'età di 12 anni. In Malesia e a Singapore, a partire dal 2001, questa politica è stata cambiata in una sola volta alla nascita.
Africa Marocco 2020 in Marocco, il BCG è stato introdotto nel 1949. La politica attuale è la vaccinazione BCG alla nascita, a tutti i neonati.
Asia Mongolia 2020 Tutti i neonati sono vaccinati con il BCG. In precedenza, il vaccino veniva somministrato anche all'età di 8 e 15 anni, anche se questa non è più una pratica comune.
Europa Norvegia 1995 In Norvegia il vaccino BCG è stato obbligatorio dal 1947 al 1995. È ancora disponibile e raccomandato per i gruppi ad alto rischio.
Pacifico meridionale Nuova Zelanda 1990 La vaccinazione BCG fu introdotta per la prima volta per i tredicenni nel 1948. La vaccinazione è stata gradualmente eliminata nel 1963-1990.
Europa Paesi Bassi   Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. Mai avuta una politica di vaccinazione contro il BCG per il paese.
Asia Pakistan 2020 L'India e il Pakistan hanno introdotto l'immunizzazione di massa del BCG nel 1948, i primi Paesi fuori dall'Europa a farlo. Nel 2015, a milioni di neonati è stato negato il vaccino BCG in Pakistan per la prima volta a causa della carenza a livello globale.
Europa Polonia 2020 Il vaccino BCG è obbligatorio.
Europa Portogallo 2020 il vaccino BCG è obbligatorio
Europa Regno Unito 2005 Il Regno Unito ha introdotto l'immunizzazione universale BCG nel 1953. Da allora fino al luglio 2005, la politica del Regno Unito è stata quella di immunizzare tutti i bambini in età scolare tra i 10 e i 14 anni e tutti i neonati nati in gruppi ad alto rischio. L'iniezione è stata somministrata solo una volta nel corso della vita di un individuo (poiché non vi sono prove di una protezione aggiuntiva da più di una vaccinazione). Il BCG è stato somministrato anche per proteggere le persone che erano state esposte alla tubercolosi. Il picco di incidenza della tubercolosi è in adolescenza e in età adulta precoce, e uno studio MRC ha mostrato l'efficacia è durato un massimo di 15 anni. L'immunizzazione di routine con BCG per tutti i bambini in età scolare è stato eliminato nel luglio 2005 a causa della diminuzione del rapporto costo-efficacia
Europa Repubblica Ceca 2010 Il vaccino BCG è raccomandato solo per persone specifiche. La vaccinazione di massa è stata eseguita in passato. Il vaccino BCG era obbligatorio per ogni neonato dal 1953 al 2010. Da allora solo per i gruppi a rischio.
Europa Romania 2020 Il vaccino BCG è obbligatorio per i neonati con un peso alla nascita superiore a 2500 grammi, di età compresa tra 2-7 giorni e 2 mesi. In ottava classe (all'età di 13-14 anni) viene somministrata una nuova dose di vaccino BCG, solo se il risultato del test IDR della tubercolina è negativo (inferiore a 9 mm).
Europa Serbia 2020 Il vaccino BCG è obbligatorio, le vaccinazioni si fanno alla nascita e vengono applicate in tutto il paese.
Asia Singapore 2020 In questi paesi, il BCG è stato dato alla nascita e di nuovo all'età di 12 anni. In Malesia e a Singapore, a partire dal 2001, questa politica è stata cambiata in una sola volta alla nascita.
Europa Slovacchia 2012 Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. Il BCG era obbligatorio per tutti i bambini fino al 2012.
Europa Spagna 1981 Il vaccino BCG non è né obbligatorio né raccomandato. La passata politica nazionale di vaccinazione del BCG per tutti dal 1965 al 1981.
Europa Spagna Catalogna 1974 La Catalogna ha sospeso la vaccinazione nel 1974.
Europa Spagna Paesi Baschi 2013 Nei Paesi Baschi ha persistito fino al 2013.
Asia Sri Lanka 2020 In Sri Lanka, la politica nazionale dello Sri Lanka è quella di somministrare il vaccino BCG a tutti i neonati immediatamente dopo la nascita. La vaccinazione del BCG viene effettuata nell'ambito del Programma esteso di immunizzazione (Expanded Programme of Immunisation - EPI).
Africa Sudafrica 2020 In Sudafrica, il vaccino BCG viene somministrato regolarmente alla nascita, a tutti i neonati, ad eccezione di quelli con AIDS clinicamente sintomatico. Il sito di vaccinazione nella spalla destra.
Europa Svezia 1975 Il vaccino BCG è stato somministrato di routine ai bambini dal 1940[41] fino al 1975.  Dopo il 1975 la politica di vaccinazione del BCG in Svezia è passata dalla vaccinazione di routine di tutti i neonati alla vaccinazione selettiva dei gruppi a più alto rischio.
Asia Taiwan 2020 In questi paesi, il BCG è stato dato alla nascita e di nuovo all'età di 12 anni. In Malesia e a Singapore, a partire dal 2001, questa politica è stata cambiata in una sola volta alla nascita.
Asia Thailandia 2020 In Thailandia, il vaccino BCG viene somministrato di routine alla nascita.
Europa Ucraina 2020 La vaccinazione BCG è obbligatoria dalla metà degli anni '50. La vaccinazione viene effettuata 3-5 giorni dopo la nascita (non prima di 48 ore); i neonati prematuri vengono vaccinati dopo aver raggiunto una massa di 2500 g. Dopo 2 mesi di età, il test di Mantoux deve essere eseguito e, se negativo, vaccinato. I bambini a partire dai 7 anni con un test di Mantoux negativo e non affetti da tubercolosi sono soggetti a rivaccinazione.
Europa Ungheria 2020 La vaccinazione BCG è obbligatoria per la maggior parte dei neonati dal 1954.

 

Tabella. I programmi vaccinali relativi al BCG (Wikipedia).

Stato del programma Media decessi ogni 100 mila ab. Media casi ogni 100 mila ab
non attivo 19,8 219,3
attivo 2,0 64,2
non disponibilie 4,9 238,2

 

Tabella. Casi e morti per 100 mila abitanti in base ai programmi vaccinali BCG.

 

Bibliografia 
Akiko Iwasaki, Nathan D Grubaugh. Why does Japan have so few cases of COVID-19? EMBO Molecular Medicine 12: e12481 | Published online 28 April 2020 
Uchida M et al. Effectiveness of vaccination and wearing masks on seasonal influenza in Matsumoto City, Japan, in the 2014/2015 season: an observational study among all elementary schoolchildren. Prev Med Rep 2017; 5: 86-91
Cao Y et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov 2020; 6: 11 
Arts RJW et al. BCG vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host & Microbe 2018; 23: 89-100
de Vrieze J. Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus? Science, 23 marzo 2020  

 

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Crediti immagine: istituto Oikos

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