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Colchicina e Ivermectina, nuove speranze anti SARS-CoV-2

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A chi ama camminare in montagna sarà capitato di rammaricarsi nel veder far capolino nei pascoli quel fiorellino viola della famiglia delle liliacee che segnala l’imminente fine dell’estate e che, non a caso, si chiama Colchicum autumnale. È un fiore velenoso, come lo è il bucaneve (Galanthus nivalis), il narciso che gli fa quasi da contrappunto, preannunciando la primavera, e da cui si estrae la galantamina, il principio attivo che rallenta il deterioramento cognitivo del morbo di Alzheimer.

Il benefico veleno della colchicina

Il veleno del colchico autunnale è la colchicina, un alcaloide già noto fin nell’antica Grecia, ma la cui struttura chimica è stata definita solo nel 1955: il solo contatto con la pianta può causare danni alla pelle e l’ingestione provoca vomito, diarrea e perfino morte, che avviene tra le 7 e le 48 ore dopo un’intossicazione acuta; vi possono essere, a distanza di giorni, complicanze neurologiche o ematologiche. È capitato che gitanti sprovveduti abbiano scambiato il colchico per zafferano selvatico con conseguenze letali.

Ma, come diceva Totò, “ogni rovescio ha la sua medaglia”: la colchicina ha un effetto antimitotico sulla cellula, che, pur non potendo essere sfruttato in oncologia per via dell'elevata tossicità, funziona bene contro l’infiammazione, perché inibisce la motilità dei leucociti e ne blocca l'attività fagocitaria. Inoltre, la colchicina diminuisce la produzione di leucotrieni (un gruppo di molecole lipidiche implicate nei processi infiammatori e nei meccanismi immunitari a livello bronchiale) e, in particolare, del leucotriene B4, potente chemioattrattivo e attivatore leucocitario. 

L’azione farmacologica della colchicina è stata finora utilizzata per il trattamento della gotta e della febbre mediterranea familiare, malattia autoinfiammatoria ereditaria; dal 2017, poi, è autorizzata la nuova indicazione per il trattamento della pericardite acuta e della pericardite post infartuale di Dressler.

Ora, si pensa di usare la colchicina come arma contro il Sars-CoV-2, avvalendosi, nelle fasi precoci della malattia, della sua azione sia antivirale sia antinfiammatoria. 

Anche l'AIFA fa partire una sperimentazione

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha espresso parere favorevole a uno studio sul protocollo terapeutico che prevede l’uso di colchicina nei pazienti affetti da COVID-19, che inizierà nei prossimi giorni e sarà coordinato dal gruppo della Reumatologia di Perugia, coadiuvato per la gestione tecnica dal Centro Studi della Società italiana di reumatologia (SIR) e dal Centro Ricerche dall’Associazione italiana pneumologi ospedalieri (AIPO); è coinvolta nello studio anche la Società italiana di malattie infettive e tropicali (SIMIT).

Le maggiori criticità della colchicina sono legate alle modalità di somministrazione e ai suoi effetti tossici: nelle indicazioni finora ammesse, essa va somministrata alla dose di 1 mg (un granulo) per bocca, ripetibile soltanto a distanza di 1 ora fino a un totale massimo di 2-3 mg al giorno e interrotta alla prima comparsa di nausea, vomito o diarrea. Il farmaco per via endovenosa (del cui uso, pure, esiste qualche segnalazione) non è in commercio in Italia e ha possibili effetti indesiderati gravi anche a dosi < ai 2mg. 

Gli effetti collaterali sono, per la maggior parte, gastrointestinali, ma sono possibili quelli ematologici, da depressione midollare, come anemie e piastrinopenie.

La dose tossica di colchicina si aggira attorno ai 10 mg, ma è inferiore in caso di età avanzata o di condizioni predisponenti come scompenso cardiaco, ipertensione non controllata, insufficienza renale, ulcera peptica, diatesi emorragica o terapia con anticoagulanti. 

Grande cautela va posta alla contemporanea assunzione di alcuni farmaci, quali antibiotici macrolidi, simvastatina, ciclosporina, verapamil e diltiazem, che sono in grado di ridurre l’eliminazione della colchicina, inibendo l'attività del citocromo P450 e del sistema di trasporto della P-glicoproteina, una proteina transmembrana dell’epatocita, responsabile del trasporto transcanalicolare di molte molecole idrofobiche. La colchicina viene eliminata soprattutto per via biliare e il suo metabolismo è mediato dal citocromo CYP3A: la famiglia del citocromo P450 è una superfamiglia di enzimi deputati a  detossificare l'organismo da molecole esogene (farmaci e tossine di origine esterna) ed endogene (prodotti di scarto dell'organismo). I singoli enzimi sono identificati attraverso la sigla comune CYP, seguita da un numero arabo indicante la famiglia e da una lettera in maiuscolo che definisce la sottofamiglia (talvolta, un secondo numero arabo specifica il singolo gene) (1). 

Ivermectina, contro scabbia e malattie tropicali

Secondo gli infettivologi del dipartimento dell’Istituto di ricovero e cura a Carattere scientifico (IRCCS) per la Malattie infettive e tropicali di Negrar (VR), guidati da Zeno Bisoffi, potrebbe valere la pena di fare uno studio clinico per testare l’efficacia sul virus Sars-CoV-2 di un farmaco antiparassitario usato per curare la scabbia e anche gravi parassitosi tropicali come la strongiloidosi e l’oncocercosi che, in Italia, è registrato per uso veterinario e, nell’uomo, solo per via topica, in crema. Si tratta dell’ivermectina, la cui scoperta è valsa il premio Nobel per la Medicina del 2015 agli scienziati Satoshi Ōmura e a William Cecil Campbell. 

All’inizio di aprile, alcuni ricercatori australiani hanno pubblicato uno studio che dimostra, in vitro, che ivermectina è in grado di annientare il virus in 48 ore (2).

Va detto che, in vitro, il farmaco si era già dimostrato efficace contro altri virus a RNA come il West Nile e il virus DENV 1-4; purtroppo, l’unico trial clinico tailandese su malati di Dengue non ha avuto successo. D’altronde, il solo trial cinese pubblicato non è riuscito a dimostrare l’efficacia neppure dell’associazione di anti retrovirali lopinavir/ritonavir che, comunque, viene attualmente sperimentata in via compassionevole sui malati Covid-19. 

La spiegazione di questi fallimenti potrebbe essere cercata nella tempistica dei trattamenti, in corso di malattia avanzata: tutti i farmaci con potenzialità antivirali o antinfiammatorie sarebbero forse più utili nelle fasi precoci, quando la carica virale è bassa o, addirittura, nella profilassi dei soggetti molto esposti al contagio.

Un punto a favore di ivermectina è, se non altro, la sua tollerabilità: il farmaco è considerato dall’OMS molto sicuro e anche un recente trial pubblicato dai ricercatori di Negrar sulla cura della strongiloidosi, ha evidenziato solo effetti collaterali classificabili come modesti (3). 

 

Note
1 Rollot F. Acute colchicine intoxication during clarithromicyn administration. Ann Pharmacolth 2004; 38: 2074-77.
2 Caly L et al. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787.
3 Buonfrate D et al.  Multiple-dose versus single-dose ivermectin for Strongyloides stercoralis infection (Strong Treat 1 to 4): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled superiority trial. Lancet Infectious Diseases 2019; 19: 1181.

 

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Crediti immagine: istituto Oikos

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