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Tra i numerosi neurotrasmettitori presenti nel cervello umano si trovano alcune molecole di natura lipidica – derivanti cioè dai grassi della cellula – che non sono né immagazzinate in vescicole né liberate attraverso un processo di neurosecrezione, ma sono invece prodotte "su richiesta" dai neuroni quando questi sono stimolati da trasmettitori eccitatori quali il glutammato o l’acetilcolina. Questi lipidi si chiamano cannabinoidi endogeni, o endocannabinoidi, e interagiscono con gli stessi recettori – CB1 e CB2 – che sono riconosciuti dai cannabinoidi di origine vegetale (fitocannabinoidi) e da quelli ottenuti con procedure di sintesi chimica.

A differenza dei fitocannabinoidi, che sono terpenofenoli esclusivamente prodotti dai fiori di Cannabis, gli endocannabinoidi sono formati dai neuroni e da altre cellule del corpo usando come percursore specifici acidi grassi contenuti nella membrana cellulare. Ad oggi sono stati estratti da Cannabis oltre 60 fitocannabinoidi, sono stati creati numerosi cannabinoidi di sintesi e sono stati individuati almeno due cannabinoidi endogeni, l’anandamide e il 2-arachidonilglicerolo (2-AG).

Tutte e tre le classi di cannabinoidi hanno in comune la capacità di interagire come attivatori (agonisti) dei recettori CB1 e CB2. Queste proteine appartengono alla famiglia di recettori più comune nei vertebrati, cioè quella dei recettori accoppiati a una proteina, la proteina G, che è responsabile per i loro effetti all’interno della cellula. Tali effetti includono il blocco della produzione di un importante segnale intracellulare, l’AMP ciclico (cAMP), l’interazione con proteine coinvolte nella propagazione degli impulsi nervosi e il controllo del rilascio di differenti neurotrasmettitori. I recettori CB1 e CB2 hanno una diversa distribuzione tissutale che contribuisce a spiegare i loro effetti sull’organismo. Infatti, i recettori CB1 sono principalmente localizzati nelle regioni del cervello che controllano funzioni cognitive superiori quali memoria, apprendimento, emozioni e gratificazione, e a livello spinale per la regolazione della percezione del dolore. Invece i recettori CB2 sono espressi principalmente dalle cellule del sistema immunitario, in cui sembra che controllino il processi infiammatorio e lo sviluppo di tumori. Numerosi studi hanno evidenziato un ruolo fisiologico dei recettori cannabinoidi anche nell’equilibrio energetico e nella regolazione dell’appetito, nella regolazione delle funzioni sessuali, endocrine e cardiocircolatorie, e infine della fertilità e della gestazione.

I recettori CB1 e CB2 sono solo due pezzi di quel puzzle complesso rappresentato dal sistema cannabinoide endogeno. Oltre a queste proteine, e agli stessi endocannabinoidi, ne fanno parte anche tutti i trasportatori e gli enzimi di sintesi e degradazione che sono coinvolti nel metabolismo di  questi neurotrasmettitori lipidici.
Gli enzimi coinvolti nella sintesi degli endocannabinoidi sono soprattutto delle fosfolipasi, proteine che spezzano alcuni fosfolipidi presenti nelle membrane cellulari e formano anandamide o 2-AG.
Gli enzimi responsabili della degradazione degli endocannabinoidi sono delle idrolasi, che li degradano in piccoli frammenti inattivi. Tra esse vanno ricordate la idrolasi delle ammidi di acidi grassi (fatty acid amide hydrolase, FAAH), che degrada l’anandamide, e la monoacilglicerolo lipasi (monoacylglycerol lipase, MGL), che metabolizza invece il 2-AG.
La FAAH rappresenta un potenziale bersaglio per lo sviluppo di farmaci ad azione ansiolitica ed antidepressiva, mentre l’enzima MGL e il suo substrato 2-AG sono oggetto di numerosi studi che mirano a chiarire la loro funzione in patologie neurodegenerative, nel dolore neuropatico e nei tumori.

L’individuazione del 2-AG nel cervello risale agli anni Novanta, ma solo di recente ne è stata definitivamente chiarita la funzione nei neuroni. Infatti, è stato dimostrato che il 2-AG è prodotto da neuroni che rispondono al glutammato e viaggia fino ai terminali sinaptici di neuroni che liberano glutammato, attivando in tali terminali il recettore CB1 che inibisce l’ulteriore rilascio di glutammato. Questo processo è stato definito "segnalazione retrograda" per indicare che va in una direzione opposta di quella più comune nel sistema nervoso centrale. Questi studi rappresentano un importante passo in avanti nella comprensione dei meccanismi fisiologici di neurotrasmissione e forniscono importanti indizi per la creazione di nuove medicine.


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