Cancro: compreso il ruolo di BRCA2

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Analisi della proteine BRCA2 rispettivamente in cellule di anfibio Xenopus (X)  e in cellule umane (H): la colorazione evidenzia gli aminoacidi  importanti coinvolti nelle regioni geniche conservate tra le due specie e in cui BRCA2 risulta frequentemente alterato.

Da tempo è nota la relazione fra l'assenza di BRCA1 e BRCA2, due geni oncosoppressori, e la predisposizione a sviluppare certi tipi di cancro: alla mammella, all'ovaio e alla prostata. In presenza di una mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2 infatti, si assiste a una disfunzione del normale ciclo cellulare, che può dare origine a cellule figlie con mutazioni a livello di DNA, cioè predisporre alla formazione di neoplasie.

Non era finora noto però il perché di questo fenomeno. Oggi una ricerca condotta dal team di Vincenzo Costanzo dell'IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) di Milano e pubblicata su Molecular Cell, ha chiarito il ruolo di BRCA1 e 2 nella protezione della doppia elica di DNA, impedendone la degradazione per opera di enzimi, in particolare da parte di un enzima noto come Mre11. Il DNA appena sintetizzato nelle cellule umane è sottoposto infatti a una continua degradazione da parte di Mre11, anche se le ragioni di questo fenomeno rimangono ancora poco conosciute.

La ricerca è stata sostenuta da finanziamenti di AIRC, ERC e Fondazione Armenise-Harvard.

Quello che i ricercatori hanno scoperto è che BRCA1 o BRCA2 hanno il compito di promuovere la formazione di una guaina formata da tante molecole di una proteina chiamata RAD51 – il cui ruolo protettivo era noto dal 2010 grazie a un precedente studio condotto dallo stesso Costanzo - che va a ricoprire la doppia elica di DNA, proteggendola da eventuali attacchi enzimatici, come quelli appunto di Mre11.

In assenza di questi due oncosoppressori dunque, la doppia elica subisce delle lesioni che la cellula finisce per riparare autonomamente grazie all'azione di altri geni, ma in maniera non corretta, con la conseguente formazione di cellule figlie con un DNA modificato, che come è noto può portare alla formazione di tumori.

“Fondamentale in questa nostra ricerca è stato l'utilizzo di potenti microscopi elettronici che hanno permesso di evidenziare per la prima volta al mondo la struttura del DNA in assenza di BRCA2” spiega Costanzo, che nel 2013, dopo 17 anni passati fra gli Stati Uniti e la Gran Bretagna grazie anche al grant Career Development Award della Fondazione Armenise-Harvard, ha fondato il laboratorio di Metabolismo del DNA dell’IFOM.

“Abbiamo potuto notare infatti che in assenza dei due oncosoppressori BRCA1 e BRCA2, la doppia elica presentava diverse discontinuità, sotto forma di veri e propri buchi, che portavano in molti casi alla formazione di quelle che in gergo si chiamano 'Forche di replicazione invertite', strutture formate da due filamenti singoli di DNA che si appaiano tra loro formando un incrocio che Mre11 riconosce come bersaglio e quindi distrugge, in assenza appunto della guaina protettiva.”

La risonanza di questa ricerca è dunque potenzialmente enorme. “Sono due in particolare gli aspetti cruciali – aggiunge Costanzo – primo, abbiamo capito che l’inibizione di Mre11 potrebbe prevenire l’insorgenza di lesioni a livello di DNA e della loro successiva degenerazione che predispone ai tumori. Secondo, abbiamo ora gli strumenti per valutare l'efficacia dei farmaci che si stanno sperimentando contro il tumore della mammella e all'ovaio, i cosiddetti inibitori di PARP, che sfruttano la debolezza intrinseca delle cellule tumorali che non hanno BRCA, prevenendone la riparazione e quindi inducendo la morte delle cellule che accumulano tali lesioni”.

“Il nostro sforzo nei prossimi anni - conclude Costanzo - sarà quello di cercare sempre più di comprendere il legame tra la mancata riparazione del DNA e i cambiamenti del metabolismo cellulare che permette la crescita dei tumori con lo scopo di individuare nuove molecole o suggerire farmaci già disponibili per la terapia del cancro”.

@CristinaDaRold

 

 

 

 

 

 

 

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