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I modelli matematici alla prova di Covid-19

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La formalizzazione della matematica in biologia rimane una delle grandi sfide di questo secolo: Nicola Bellomo e Pietro Terna trattano il tema, con particolare riferimento ai modelli matematici impiegati nell'attuale pandemia, in un quadro complessivo che guarda alla situazione reale e al futuro della ricerca.

Immagine: Cellular automata, ammatox mattox/Flickr. Licenza: CC BY-NC 2.0

I modelli matematici hanno svolto un ruolo fondamentale nello sviluppo delle scienze cosiddette “hard”, in particolare della fisica, contribuendo alla nascita di teorie fondamentali. Metodi computazionali idonei a trattare problemi molto complessi hanno reso forte e imprescindibile il legame fra matematica e scienze fisiche e chimiche.

Possiamo dire altrettanto sulle interazioni fra matematica e biologia? Al momento la risposta è ancora negativa o, quanto meno, accompagnata da molto scetticismo. La formalizzazione matematica in biologia rimane una delle grandi sfide scientifiche di questo secolo, ormai abbiamo percorso per un quinto. Anche se la matematica è in grado di offrire un’ampia varietà di metodi, sono necessari ulteriori sviluppi e nuove idee per perseguire quell’ambizioso obiettivo. Partiamo dalla lezione di Leeland Hartwell (1999), pubblicata alla fine dello scorso secolo, poco prima che gli fosse conferito il premio Nobel, assegnato all’inizio di questo secolo. Una lezione da ben approfondire e comprendere. Ecco un passaggio chiave del suo lavoro, in una libera traduzione:

Sebbene i sistemi viventi obbediscano alle leggi della fisica e della chimica, la nozione di funzione o scopo differenzia la biologia dalle altre scienze naturali. Gli organismi esistono per riprodursi, mentre, al di là di qualche credenza, le rocce e le stelle non hanno scopi. La selezione per funzione ha prodotto la cellula vivente, con un insieme unico di proprietà che la distinguono dai sistemi inanimati di molecole interagenti.

Anche in questo campo, il dialogo fra scienza e società è indispensabile in quanto la scienza può fornire indicazioni, sostenute da dati e teorie, in alternativa ad analisi semplificate, sempre rischiose, soprattutto se in vista di scelte strategiche. In alcuni casi, fortunatamente pochi, anche la risposta della scienza, durante la prima fase della pandemia, è stata superficiale, con pubblicazioni affrettate e anche errate. A sua volta la politica ha accettato, in alcuni casi, di saltare i passaggi per arrivare rapidamente alle conclusioni.

Nella stagione della Covid-19, i modelli matematici sono stati oggetto di ricerca e anche utilizzati per assumere decisioni strategiche. La medicina sta mettendo a punto terapie specifiche e farmacologi, immunologi, virologi e biologi in generale lavorano sulla ricerca dei vaccini. Altrettanto impegno deve essere dedicato a come devono essere costruiti i modelli matematici della pandemia e quale tipo di informazione possono fornire e con quale livello di attendibilità. In estrema sintesi, occorre trovare un equilibrio scientifico valido fra il rifiuto della matematica (e delle scienze hard in generale) nello studio dei sistemi viventi e l’estremo opposto della accettazione cieca del responso della matematica, come fosse un oracolo.

In generale, i modelli matematici possono descrivere la dinamica nel tempo e nello spazio di un sistema fisico ma anche biologico, sociale, economico. La descrizione si riferisce a un insieme di variabili il cui compito è rappresentare lo stato del sistema. In genere, ma non necessariamente sempre, il modello è basato su un’equazione differenziale la cui soluzione è possibile quando sono note le condizioni cosiddette necessarie, che servono per definire un problema matematico in modo completo. La soluzione del problema produce la descrizione, nello spazio e nel tempo, dell’andamento dello stato del sistema descritto dal modello. In matematica, le condizioni necessarie generalmente sono le condizioni iniziali che definiscono da quale stato il sistema parte, e le condizioni al contorno che descrivono il comportamento del sistema ai confini dello spazio in cui è definito.

Un modello matematico non “contiene” solo tempo + spazio + variabili di stato, ma anche parametri che forniscono informazione sulle caratteristiche materiali e sociali del sistema che si intende modellare. Quando è possibile identificare questi parametri con misure dirette, allora il modello diventa previsionale. Se invece non è possibile, il modello è esplorativo e al variare dei parametri descrive differenti scenari.

Torniamo alla matematica dei sistemi viventi, rivolta anche allo studio di una pandemia. Non è banale trattare questo tema in un quadro complessivo che guardi ora alla situazione reale e domani al futuro della ricerca. Occasionalmente intervistati, abbiamo imparato che i giornalisti esperti in divulgazione scientifica riescono a inquadrare molto rapidamente i problemi chiave. Nello stesso tempo, come ricercatori ci poniamo noi stessi dei quesiti ai quali cerchiamo di dare una risposta scientifica. Quindi ora seguiamo, insieme al lettore, la stessa strategia, con tre quesiti chiave ai quali daremo risposte sintetiche, cercando di rendere accessibile il contenuto anche a chi non opera nei settori di ricerca coinvolti.

La matematica possiede già gli strumenti idonei allo studio dei sistemi viventi o, in alternativa, come può essere costruito un percorso di ricerca coerente con la lezione di Hartwell? Sarebbe molto presuntuoso parlare di una teoria matematica dei sistemi viventi. Anzi, dobbiamo iniziare dalla difficoltà della matematica quando tenta di catturare in equazioni la complessità dei sistemi viventi, spesso condizionata dall'ostinazione nel costruire modelli matematici della vita sulla base di strutture formali valide per la materia inerte.

La lezione di Hartwell è pragmaticamente positiva e propone uno stimolo importante, ma senza fornire indicazioni precise. La materia vivente, quindi la biologia, è anche un sistema in evoluzione che include mutazioni darwiniane e quindi selezione, come chiarito in Mayr (2001). Un possibile percorso è proposto nel libro di Bellomo et al. (2017):

  1. individuazione delle caratteristiche principali dei sistemi viventi e costruzione di una struttura matematica idonea a includere queste caratteristiche;
  2. costruzione dei modelli con la descrizione delle interazioni fra i soggetti che compongono il sistema; validazione del modello;
  3. studio dei comportamenti emergenti, anche alla ricerca di eventi non prevedibili, i cosiddetti “cigni neri” (Taleb (2007).

Questo percorso è visualizzato nello schema a blocchi della figura 1, che indica anche la necessità di trattare problemi analitici e computazionali. Il libro propone un contributo di idee noto come “Teoria cinetica delle particella attive” rivolto allo studio sistemi con molti soggetti interagenti, eventualmente aggregati in sottosistemi nei quali i soggetti condividono gli stessi obiettivi e le stesse strategie per perseguirli. Il metodo conduce a una struttura matematica che cattura importanti caratteristiche dei sistemi viventi: la capacità di sviluppare strategie a seguito di complesse eterogeneità dei comportamenti e la capacità di apprendere lo sviluppo di mutazioni darwiniane e la selezione. È solo un primo passo verso un obiettivo affascinante al quale siamo stati introdotti da Erwin Schroedinger (1944).

Figura 1. Schema a blocchi della costruzione di un modello

Quali caratteristiche dello studio dei virus e delle pandemie dovrebbero essere formalizzate in una teoria matematica? Facciamo riferimento allo schema a blocchi della figura 2 che indica come i modelli matematici debbano essere riferiti alle strutture del territorio dove il contagio si sviluppa e ed è curato.

Figura 2. I riferimenti del modello.

Le dinamiche descritte da un modello costruito con gli elementi dello schema a blocchi sono:

  • contagio condizionato dal livello di distanza sociale e dall'eterogenea carica virale individuale; 
  • dinamiche di trasporto del contagio; 
  • competizione soggettiva in ogni individuo fra virus e sistema immunitario;
  • possibili evoluzioni verso il ricovero ospedaliero; 
  • guarigione o decesso.

In particolare, la competizione all’interno dei polmoni può generare danneggiamento del tessuto.

Che tipo di informazione possono attualmente fornire i modelli matematici a chi deve assumere decisioni strategiche per il benessere della società in relazione a Covid-19? Prendiamo in considerazione il modello matematico proposto da questo articolo open source in rete.  Si tratta, con riferimento alla figura 2, di un modello multi-scala per il quale i contagi avvengono per contatti fra individui e per trasporti su reti di comunicazione. La dinamica del decorso della malattia è descritta alla scala microscopica del virus e delle particelle del sistema immunitario. Il decorso porta alla necessità di ricovero ospedaliero, alla guarigione o al decesso.

Il modello è in grado di fornire una molteplicità di scenari possibili, in particolare la progressione della patologia, le necessità di ricovero e gli esiti positivi o negativi del decorso. Se fermiamo la nostra attenzione per esempio al ruolo del confinamento e del de-confinamento, strategico nel controllo della pandemia, esso offre un assaggio degli scenari che possono essere previsti. La figura 3, esempio delle molte simulazioni possibili, indica le seguenti dinamiche in sequenza:

  1. nell’intervallo da 0 al tempo Tl la rapida crescita impone il confinamento riducendo il parametro di confinamento da 0,4 a 0,25;
  2. al tempo Td2 viene iniziato de-confinamento con parametro 0,35 ne segue una seconda onda di contagi durante la quale è indispensabile mantenere il livello previsto;
  3. infatti, al tempo Td3 un incremento da 0.35 a 4 fa nascere una seconda onda.

L’articolo cui si fa riferimento illustra il significato fisico-biologico del parametro di confinamento.

Figura 3. Le dinamiche del modello.

Questo semplice esempio mostra come la presenza del virus porta a situazioni in cui il livello di contagio può essere solo parzialmente controllato in una situazione fragile nella quale disattenzioni sul livello di confinamento possono, anche localizzate nel blocco B6, portano a una ripresa del virus prima localizzata e successivamente estesa nel territorio come indicato nel blocco B7 della figura 1. Certo, occorre andare oltre con riflessioni globali sul rischio pandemia (Scienza in rete ne ha scritto qui).

Un altro esempio di scenari computazionali è quello già presentato da Pietro Terna su Scienza in rete (2020), in quel caso utilizzando la simulazione basata su agenti, cioè un complesso meccanismo informatico in cui molti “pezzettini” di software operano come agenti, si attivano, interagiscono, si spostano, vanno al lavoro in fabbriche, uffici, spazi commerciali, diventano infetti, guariscono, posso essere asintomatici o sintomatici e contagiare altri; vivono in residenze per anziani (RSA), oppure a casa; possono essere operatori sanitari, trovarsi in ospedale...

In quel quadro, ripetendo in due casi, per mille volte, l’esperimento di simulazione riferito a una regione qual è il Piemonte, si possono confrontare uno scenario (figura 4) in cui non sono state applicate le cautele e le limitazioni del lockdown e uno scenario (figura 5) in cui lo sono state.

Figura 4. Epidemie senza misure di contenimento (mille ripetizioni).

Figura 5. Epidemie con l’adozione di misure di contenimento non farmaceutiche e scuola chiusa (mille ripetizioni).

I grafici hanno in ascissa la durata della singola epidemia simulata, in ordinata il numero di agenti colpiti (sintomatici, asintomatici, deceduti) in quella epidemia. I numeri nelle caselle indicano il numero dei casi (epidemie simulate) che hanno avuto la durata che sta in ascissa e l’effetto che sta in ordinata. La differenza è enorme. Senza controlli (figura 4), in Piemonte (che ha 4,35 milioni di abitanti), salvo i pochissimi casi che stanno in basso a sinistra, ci sarebbero stati tra 2 milioni e 3 milioni di persone colpite e una durata prevalente di un anno, un anno e mezzo. Con la presenza dei controlli (figura 5), le epidemie di breve durata e con numero di infetti limitato, sono moltissime. Certo il “cigno nero” opera fortemente anche qui e la possibilità di durante lunghissime ed effetti disastrosi, pur con i controlli, purtroppo esiste.

Questa nota, come osservato nel testo dell’articolo scientifico al quale abbiamo fatto riferimento, rappresenta solo l’inizio di un lungo percorso che vede impegnato un gruppo di lavoro. Ulteriori sviluppi sono attesi.

In conclusione, vogliamo ancora alcuni ragionamenti che contribuiscono al quadro concettuale nel quale la ricerca matematica su virus e pandemie potrà svilupparsi.

Un modello matematico è sempre solo una rappresentazione approssimata della realtà che, in molti casi, coinvolge un numero elevato di variabili e parametri. Tuttavia, è illusorio pensare che aumentando il numero delle variabili cresca indefinitamente anche l’accuratezza del modello. Infatti, se aumenta la complessità del modello aumenta anche la difficoltà di calibrare i parametri del modello, a danno della sua capacità predittiva.

La ricerca non può che essere interdisciplinare in un colloquio, indubbiamente non facile, fra matematica, virologia, immunologia, epidemiologia, farmacologia e medicina. Solo le competenze specifiche emergenti da questi settori possono generare gli stimoli necessari a una impresa matematica.

Abbiamo affermato che il sistema in studio è eterogeneo. Si tratta di una caratteristica complessa ove diverse tipologie condizionano la dinamica dalla eterogeneità della capacità di difesa immunitaria all’eterogeneità dello stato sociali e delle tipologie di lavoro nella società. Pertanto, l’interazione non può limitarsi a matematica e scienze biologiche. Le dinamiche vanno riferite alle scienze sociali ed all’economia, come trattato nella sezione 6 dell’articolo Bellomo et al. (2020). Ci riferiamo anche a Dosi, Fanti e Virgillito (2020). Se il dialogo procede, se nascono modelli matematici comprensivi degli stimoli prodotti, allora le simulazioni devono essere interpretate dagli esperti delle scienze della vita, della sociologia e dell’economia.

Infine, un argomento chiave che pone alla matematica una sfida enorme. Il sistema, come tutti i sistemi viventi si caratterizza a tutte le scale, da quella dei geni a quella dei tessuti. Un modello matematico adeguato deve tenerne conto. Non è facile, ma è indispensabile.

Supponiamo che un giorno dalle scienze matematiche sortisca una teoria multi-scala sulla dinamica dei virus e delle pandemie nel contesto più generale di una matematica dei sistemi viventi. Sarà un giorno di sole nel quale si potrà anche discutere, e dubitare, dell’effettiva utilità dei modelli. Tuttavia, anche per la sola matematica sarà un grande giorno.

Una cautela finale: Petrarca convisse per 25 anni con la pandemia più letale della storia, la peste nera del XIV secolo, che ha ucciso fino a 200 milioni di persone in tutta l’Eurasia e il Nord Africa, in due ondate. Come si legge in un interessante articolo online di Paula Findlen (2020), lanciò una feroce critica sul ruolo che gli astrologi avevano svolto nello spiegare il ritorno della peste e nel prevederne il corso. Considerava che le loro autoproclamate verità fossero in gran parte accidentali: «Perché fingete profezie a fatti avvenuti e chiamate verità il caso»? Un’invettiva che serve a monito anche dei moderni creatori di modelli, fra i quali anche gli autori di questa nota.

 

Bibliografia
Bellomo N, Bellouquid A, Gibelli L, Outada N. (2017), A Quest Towards a Mathematical Theory of Living Systems, Springer-Birkhauser.
Bellomo N, Bingham R, Chaplain MAJ, Dosi G, Forni G, Knopoff DA, Lowengrub J, Twarock R, Virgillito ME. (2020). A multiscale model of virus pandemic: Heterogeneous interactive entities in a globally connected world. Mathematical Models and Methods in Applied Sciences, 30(08):1591–1651, https://www.worldscientific.com/doi/pdf/10.1142/S0218202520500323.
Dosi G, Fanti L, Virgillito ME. (2020), Unequal societies in usual times, unjust societies in pandemic ones, Journal of Industrial and Business Economy, https://doi.org/10.1007/s40812-020-00173-8.
Paula Findlen P. (2020), La pandemia secondo Petrarca. L’Indiscreto, https://www.indiscreto.org/la-pandemia-secondo-petrarca/.
Hartwell HL, Hopfield JJ, Leibler S, Murray AW. (1999), From molecular to modular cell biology, Nature, 402, c47--c52.
Mayr E. (2001), The philosophical foundations of Darwinism, Proceedings American Philosophical Society, 145, 488-495.
Schroedinger E. (1944), What is Life? The Physical Aspect of the Living Cell, Cambridge University Press.
Taleb NN. (2007), The Black Swan: The Impact of the Highly Improbable, Random House, New York City.
Terna, P. (2020), Scienza in rete, https://www.scienzainrete.it/articolo/modello-di-simulazione-agent-based...

 

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