Quando si parla di editing del genoma l'attenzione è sempre alta. E oggi parlare di editing del genoma significa parlare di CRISPR, una tecnologia che ha suscitato enormi entusiasmi quando è stata messa a punto. Negli ultimi anni, però, man mano che la ricerca e le sperimentazioni al riguardo progredivano, sono cominciati a uscire articoli, pubblicati sulle migliori riviste scientifiche, che ne segnalavano elementi cui prestare attenzione: può inibire l'attività della proteina p53 (il "guardiano del genoma" che funziona da soppressore tumorale), può agire anche al di fuori del suo bersaglio e, come riporta un articolo di Nature Biotechnology che ha suscitato molto allarme, può indurre aberrazioni genomiche anche in siti distanti dal luogo di taglio.

Stupisce tutto ciò? Non dovrebbe, per due ragioni. La prima è che così funziona la ricerca biomedica: anche la migliore delle tecnologie ha dei difetti, e la ricerca, la sperimentazione fino al trial clinico, hanno proprio lo scopo di scoprirli e correggerli.

La seconda ragione è che, per quanto spesso riportati in tono allarmistico, gli studi sui limiti di CRISPR/Cas9 erano attesi dal mondo scientifico. "La comparsa di aberrazioni genomiche oltre il punto di taglio di CRISPR/Cas9 era già stata osservata, sebbene nell'ultimo articolo siano riportate in punti più distanti che in precedenza", spiega Anna Cereseto, ricercatrice all'Università di Trento e autrice di due studi su Cas9. "Cautela, comunque: innanzitutto perché lo studio è stato condotto su un unico allele, quindi in una condizione un po' artificiale, e la verifica condotta sul locus biallelico è molto blanda. Dal punto di vista tecnico, quindi, si tratta di un lavoro ancora limitato, e non permette di affermare che lo stesso possa avvenire in qualsiasi altro punto del genoma".

È importante anche notare che la tecnologia CRISPR si evolve continuamente. "Si potrebbe parlare di CRISPR 2.0: vi sono tecnologie, ad esempio, che non prevedono il taglio. Si tratta dei base editors, nei quali Cas9 non genera il taglio, ma è unita a una deaminasi che elimina un gruppo amminico al nucleotide trasformandolo da citosina a timina", spiega Cereseto. Insomma, non basta parlare dei rischi di CRISPR, perché ormai ne esistono diverse varianti (che agiscono su DNA oppure RNA, che tagliano o meno...) che non permettono di generalizzare un timore. A ciò si aggiungono i lavori condotti per capire meglio come avvenga la riparazione dopo il taglio da parte della cellula, così da riuscire a modulare i fattori che potrebbero generare danni a distanza.

La tecnologia di CRISPR trova infinite applicazioni nei laboratori di ricerca, dove ha sostituito tecnologie molto più lente e complicate. Recentemente, un articolo apparso su Science descrive come l'utilizzo di CRISPR possa permettere di seguire lo sviluppo di un organismo comlesso, quale il topo, dalla singola cellula uovo fecondata all'embrione con milioni di cellule. Un risultato difficilmente raggiungibile con tecniche classiche, che non permettono di seguire la cellula attraverso un così gran numero di divisioni.

Ma CRISPR è ormai inserita anche in trial clinici, e sono questi a destare maggior preoccupazione quando sono pubblicati nuovi studi sui limiti e i rischi della tecnica. Tuttavia, è bene tener presente che nella maggior parte dei casi la tecnica è applicata ex vivo, ossia prelevando le cellule dei pazienti prima di reimpiantarle. Ciò significa anche che le cellule possono essere analizzate e controllate per verificare la presenza di alterazioni indesiderate. Ad aprile, ad esempio, è stata data l'approvazione in Europa per un trial, basato su CRISPR, per il trattamento della β-talassemia: l'idea è di estrarre le cellule staminali ematopoietiche dei pazienti e modificarle in modo che producano emoglobina fetale, per poi reintrodurle nei pazienti.

Più recentemente, CRISPR ha ricevuto l'approvazione dell'FDA statunitense per la ricerca contro il cancro, e ad agosto è iniziato all'Università della Pennsylvania un trial di fase uno che ha lo scopo di modificare, tramite CRISPR, le cellule T del sistema immunitario in modo da permettere loro di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

In sostanza, l'attenzione è dovuta come per qualsiasi altra nuova tecnologia, perché entusiasmo per la novità e allarmismo per i suoi difetti fanno forse parte del gioco mediatico, ma devono essere considerati con rigore scientifico. "CRISPR è una tecnologia potente, semplice, flessibile ed efficiente, che offre la possibilità di modificare il DNA in un modo che prima non era possibile; scavare e comprenderne i limiti permette di capire dove lavorare per migliorarla", conclude Cereseto. Anzi, è proprio la possibilità di correggerne i punti deboli che rende una tecnologia buona, perché nulla, tantomeno nella scienza, funziona perfettamente al primo colpo.