A rischio di SLA se la proteina si fa in tre

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Con il pianista Ezio Bosso la SLA è arrivata a Sanremo, e con “La teoria del tutto” sul grande schermo. Ma di fatto la SLA è ancora una malattia misteriosa, di cui non si conoscono con precisione le cause e che non è possibile nemmeno diagnosticare, se non per esclusione. Come il cancro, pare essere più una famiglia di malattie con diverse manifestazioni e una notevole variabilità di sintomi e decorsi. Ciò che è noto è che si tratta di una malattia rara (la sua incidenza è di 1,5 - 2,4 casi all’anno ogni 100.000 persone, la prevalenza è di circa 6 casi). I malati in Italia sono circa 6.000. Il 10% dei casi è familiare, mentre il restante 90% è sporadica. Esordisce spesso in età avanzata (60 anni nella forma sporadica, prima nella forma familiare) e di solito progredisce rapidamente da una generica debolezza, affaticamento, crampi muscolari e difficoltà nel parlare fino alla paralisi della muscolatura volontaria e infine anche quella del respiro.

La SLA colpisce i motoneuroni, le cellule responsabili dei movimenti, che trasmettono ai muscoli i comandi che arrivano dal cervello. Allo stato attuale, per la sclerosi laterale amiotrofica non esiste una cura risolutiva, ma solo terapie di supporto, che hanno l’obiettivo di rendere meno gravoso il decorso della malattia. Ma la ricerca non si arrende ed esplora sempre nuove vie sia per comprendere i complessi meccanismi di questa malattia multifattoriale, sia per migliorare cure e assistenza. In Italia la Fondazione AriSLA rinnova anche quest’anno l’appuntamento con i ricercatori con un nuovo bando per finanziare progetti di Ricerca sulla malattia (vedi riquadro).

Fra geni e ambiente

Se per la forma familiare di SLA la ricerca ha individuato una serie di geni coinvolti, per la forma sporadica sono state avanzate varie ipotesi causali, fra cui l’esposizione a fitofarmaci, metalli pesanti, abuso di antinfiammatori (questa forse la ragione per cui sportivi come calciatori e giocatori di football americano sarebbero statisticamente i colpiti) e altre condizioni ambientali che agirebbero su persone suscettibili alla malattia.

La ricerca scientifica ha cominciato indagare in questi anni vari tasselli del puzzle SLA: per esempio il danno cellulare provocato dal glutammato, un aminoacido usato dai neuroni come segnale chimico, ma che in eccesso può essere tossico; la carenza di fattori di crescita; l’infiammazione cronica del sistema nervoso e lo stress ossidativo da radicali liberi.

La proteina Superossido dismutasi 1 (SOD1) ha il compito di contrastare lo stress ossidativo neutralizzando i radicali liberi. E in un certo numero di casi è proprio una delle numerose mutazioni del gene per SOD1 che porta a un accumulo tossico della proteina e che potrebbe innescare la malattia. Un recentissimo studio firmato da ricercatori del Centro Dino Ferrari dell’Università degli Studi (Ospedale Policlinico Ca’ Granda) hanno ottenuto risultati incoraggianti trattando cellule staminali di malati di SLA con mutazioni del gene SOD1 con oligonucleotidi antisenso. Anche la somministrazione di queste sostanze a topi con SLA hanno migliorato la progressione della malattia, della funzionalità neuromuscolare e della sopravvivenza.

Un’altra strada è quella di far arrivare il rame alla proteina SOD1, che ne ha bisogno per la sua attività antiossidante, come ha fatto recentemente il gruppo di Joseph Beckman della Oregon State University.

Proteine alterate

Sulla proteina SOD1 ha concentrato la sue ricerche anche Nikolay Dokholyan, della Università del North Carolina, che gli scorsi giorni ha tenuto un seminario presso il Centro per la Complessità e i Biosistemi della Università di Milano (http://complexitybiosystems.it/en/home). Il gruppo di Dokholyan ha studiato con tecniche di biologia computazionale la struttura della proteina e il tipo di aggregato che risulta più tossico per i motoneuroni. Solitamente SOD1 è una proteina che si presenta nella forma dimera, cioè come coppia di proteine, mentre le mutazioni che stabilizzano la proteina in forma trimera portano alla morte delle cellule nervose. Non è ancora chiaro come questo avvenga, ma di certo l’alterazione strutturale della proteina mutata è alla base del danno cellulare, probabilmente colpendo il sito di congiunzione delle cellule nervose con quelle muscolari.

La mutazione della proteina SOD1 è solo una delle possibili mutazioni che portano alla SLA. “La ricerca in questi anni ha individuato una cinquantina di altri geni implicati nelle varie forme che può prendere la malattia” ha spiegato Dokholyan al seminario milanese. “Ma è interessante notare come in tutte queste forme si ritrova anche la proteina SOD1 alterata, che pare quindi essere una sorta di passe-partout molecolare nella induzione della malattia. Quindi il suo ruolo potrebbe essere centrale e comune a moltissimi casi di SLA”.

Questa scoperta potrebbe aprire la strada nuovi farmaci. Per ora l’équipe di Dokholyan sta lavorando a selezionare farmaci già esistenti per valutarne la capacità di agire sugli aggregati di proteine mutate non ancora stabilizzate. Fra quelli più promettenti parrebbero esserci proprio gli antinfiammatori. “E’ ovvio che non si può pensare di prescrivere FANS per tuta la vita ai malati di SLA” ha spiegato Dokholyan. “Ma sapendo che l’infiammazione cronica accompagna il danno cellulare che porta alla malattia, questo è un bersaglio importante per aumentare la sopravvivenza dei malati”.

Lo studio strutturale della proteina mutata SOD1 potrebbe aprire la strada anche a marcatori diagnostici, molto importanti per consentire di aggredire la malattia nelle sue fasi iniziali.

Un bando per la SLA
La Fondazione italiana di ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica ha lanciato da pochi giorni il nono bando di ricerca sulla SLA. Il bando - come specifica AriSLA - “vuole promuovere l’avanzamento della conoscenza scientifica e clinica sulla SLA, al fine di ottimizzare il trasferimento dei risultati della ricerca al paziente, per migliorarne la qualità di vita e introdurre nuove soluzioni terapeutiche”. L’invito è quello di presentare proposte nell’ambito della ricerca di base e traslazionale sulle cause genetiche della SLA, che mirino a scoprire nuovi marcatori di insorgenza e progressione della malattia, ma anche ad individuare nuovi modelli e meccanismi legati alla patologia, fino a sperimentare approcci innovativi di diagnosi. Possono partecipare al Bando i ricercatori di Università italiane e di Istituti di ricerca pubblici e privati non profit e possono entrare nella partnership, attraverso un co-finanziamento, anche aziende ed enti di ricerca stranieri. Le proposte potranno essere presentate fino al 17 marzo 2016 attraverso una piattaforma online (www.arisla.org). AriSLA è stata fondata dall'Associazione italiana sclerosi laterale amiotrofica, Telethon, Fondazione Cariplo e Fondazione Vialli e Mauro per la ricerca e lo sport.

Bibliografia:

  • Proctor EA, Fee L, Tao Y, Redler RL, Fay JM, Zhang Y, Lv Z, Mercer IP, Deshmukh M, Lyubchenko YL, Dokholyan NV. Nonnative SOD1 trimer is toxic to motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis. PNAS 2016 Jan 19;113(3):614-9.[Pubmed].
  • Williams JR, Trias E, Beilby PR, Lopez NI, Labut EM, Bradford CS, Roberts BR, McAllum EJ, Crouch PJ, Rhoads TW, Pereira C, Son M, Elliott JL, Franco MC, Estévez AG, Barbeito L, Beckman JS., Copper delivery to the CNS by CuATSM effectively treats motor neuron disease in SODG93A mice co-expressing the Copper-Chaperone-for-SOD. Neurobiol Dis. 2016 Jan 27;89:1-9. doi: 10.1016/j.nbd.2016.01.020. [Pubmed]

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Il delirio di onnipotenza di un medico di campagna

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Il film di Thomas Lilti Il medico di campagna, da tempo nelle sale cinematografiche, racconta di un dottore della provincia francese che esercita, indefesso, il suo mestiere oscuro ed eroico, perfino quando gli viene diagnosticato un tumore al cervello, elargendo consigli di salute e di vita, conforto e speranza e avendo in odio il lavoro di gruppo, i computer e gli ospedali stessi. Infatti, vede come un’ingerenza la collaborazione che gli offre una collega, scrive a mano appunti sui malati che poi cela gelosamente dove lui solo sa ritrovarli e preferisce mantenere i suoi assistiti lontano dalle corsie.

Poiché ogni film è un’opera d’arte, il suo autore ha il diritto di disegnare il protagonista come meglio crede e anche di circondarlo di un’aureola di santità; non è, però, un bene, per il pubblico coltivare la convinzione che gran parte dei guai della sanità italiana sarebbero ridimensionati, se tutti i medici di famiglia assomigliassero al dottor Jean-Pierre Werner.

E’ vero: la maggior parte degli spettatori (così come dei critici cinematografici) è composta da pazienti potenziali o effettivi che possono desiderare di ricevere le cure di un medico/genitore al punto di perdonargli il paternalismo e l’autoreferenzialità che fanno da contorno.

Chi, però, ha alle spalle più di 35 anni di medicina di famiglia, guarda alla figura del collega cinematografico con maggiore senso critico: sono tanti i colleghi coetanei che, come il dottor Jean-Pierre, hanno praticato, nei primi anni del loro ingresso nel Servizio sanitario, una medicina senza orari, senza tregua, senza prezzo, che, però, era, al contempo, una medicina senza confronto tra pari, senza una registrazione dei dati cui altri (sostituti, successori, medici ospedalieri) potessero accedere e, in definitiva, senza concessione al paziente del primato sulla sua salute.

L’esercizio eroico della medicina ha sempre un fascino irresistibile: lo testimoniano il moltiplicarsi delle serie televisive a partire da quella sulla famosa Emergency Room del County Hospital di Chicago, dove tutti i momenti si facevano respirare gli asfissiati con la tracheotomia, ripartire cuori in arresto (“libera!”) e nascere bambini in presentazione podalica. Due veri medici di Pronto Soccorso, A Ross e H Gibbs, consulenti di Michael Crichton per la sceneggiatura di ER, hanno poi scritto in un libro che l’altruismo dei personaggi era realistico, ma che “se i dottori si comportassero così nel mondo reale, emergerebbero gravi responsabilità e seri grattacapi che farebbero venire gli incubi agli amministratori”.

L’altruista medico di campagna francese che sfida gli elementi della natura, i dissesti stradali e la propria caducità per lenire le altrui sofferenze, ha un modello di riferimento nel libro “Appunti di un giovane medico” di Michail Bulgakov. Si tratta di una raccolta di otto avvincenti racconti autobiografici che narrano il cimento con la malattia e con la morte di un neolaureato del 1916 mandato a coprire un posto vacante in un remoto governatorato russo, dove riscuoterà la riconoscenza dei suoi molti beneficati

Nel film, il figlio del medico di campagna, dice: “Mio padre, da queste parti, è come un dio che regge le sorti della comunità; quando non ci sarà più, anche la comunità finirà”. Ma i medici di famiglia proiettati nel futuro, che non intendono affatto abdicare alla cura della persona anche nei suoi aspetti psicologici e sociali, sanno, invece, che l’interesse del paziente sta nell’essere trattato non solo con il maggior calore umano, ma con la miglior certezza scientifica e con le più avanzate tecnologie disponibili.

Nessun medico di buona volontà, solo in mezzo a un campo, è in grado di salvare un uomo con l’arteria femorale tranciata, come fa credere il film: per fare il miracolo occorre un efficiente 118 e un chirurgo vascolare con annessa sala operatoria.

E quando un medico lascia la professione, per pensionamento o peggio, nessuna comunità dovrà estinguersi o patirne, se egli avrà lasciato, a chi lo rimpiazza, cartelle cliniche dettagliate ed esplicative e pazienti che confidano non nella sua persona, ma in una medicina responsabile e in una sanità realmente democratica.