Promotori e geni: così distanti ma così vicini

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Incominciamo con un ripasso di alcune delle basi della biologia molecolare: l’inizio della trascrizione richiede la RNA polimerasi e fattori di trascrizione. Qualunque proteina necessaria per l’inizio della trascrizione, ma che non è essa stessa parte della RNA polimerasi, è definita come un fattore di trascrizione.
Molti fattori di trascrizione agiscono riconoscendo siti cis-agenti sul DNA, ma il legame al DNA non è il solo meccanismo di azione di un fattore di trascrizione. Un fattore può riconoscere un altro fattore, può riconoscere l’RNA polimerasi, o può essere incorporato in un complesso di inizio soltanto in presenza di altre proteine. Di solito, un fattore di trascrizione si lega con delle sequenze nucleotidiche chiamate promotori (situate all’inizio dei geni), o con sequenze “enhancers”, che regolano l’attività dei promotori. Questo legame cambia la conformazione del DNA e facilita il contatto della RNA polimerasi con la sequenza genica che si deve trascrivere. Su una mappa genomica, gli enhancers vengono collocati non troppo distanti dai geni che controllano (qualche centinaio/migliaio di nucleotidi).

Ma uno studio, appena pubblicato su Nature, dimostra che quasi il 50% degli enhancers si trovano invece a decine/centinaia di migliaia di nucleotidi di distanza.

“Il ripiegamento del DNA all’interno del nucleo non avviene in modo completamente casuale: nel nucleo, i tratti i DNA contenenti i singoli geni sono fisicamente associati con regioni di DNA, lontane da loro sulla mappa lineare del cromosoma, che contribuiscono al funzionamento regolato dei geni stessi”, spiega Silvia Nicolis dell’Università di Milano Bicocca e fra gli autori dello studio.
Chia-Lin Wei del DOE Joint Genome Institute, California, con l’aiuto dei  ricercatori italiani, ha analizzato due tipi di cellule di topo, cellule staminali embrionali e cellule staminali neurali del telencefalo di topo, sfruttando  una tecnica, sviluppata nel suo laboratorio, che permette di isolare, dall’intero genoma, le sequenze di DNA distanti che si ritrovano a interagire nel nucleo, sotto il controllo dei fattori di trascrizione.
Nei loro studi si sono focalizzati su quelle interazioni in cui era presente la RNA polimerasi II, che è responsabile della trascrizione dei geni negli eucarioti. Utilizzando tecniche di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) hanno potuto stabilire quali sequenze del genoma sono collegate fra loro attraverso un legame con la RNA Polimerasi II.
Le cellule staminali embrionali, pluripotenti, differiscono da quelle neurali, in cui sono attivamente trascritti molti geni importanti per lo sviluppo del cervello, e il cui funzionamento inappropriato genera malattia neurologica nell’uomo. Grazie all’ausilio di analisi statistiche di bioinformatica si è visto che il quadro d’interazioni molecolari nei due  tipi cellulari è diverso. Questo dato è in linea con l’idea che nelle cellule staminali embrionali siano accesi determinati geni che quando la cellula si specializzata non vengono più trascritti, ma questo lavoro porta a un passo successivo la conoscenza: in cellule diverse oltre ai geni vengono coinvolti enhancers differenti.
“Non è solo importante conoscere la sequenza del gene e le mutazioni ad esse connesse per curare una malattia.
La complessità, infatti, della nostra biologia non risiede solo nel numero dei nostri geni, ma negli “interruttori” (gli enhancers) che regolano l’attività dei geni stessi; conoscere meglio le interazione fra i fattori di trascrizione e queste sequenze di DNA ci permetterà di aprire nuovi scenari nello studio di molte malattie genetiche”, spiega Nicolis.
Un altro aspetto interessante che lo studio mette in luce è la presenza di un vero e proprio network di interazioni che connette fra di loro alcuni geni “chiave”, via interazioni con elementi regolatori , a loro volta connessi fra di loro e con i geni “chiave” stessi. ”Possiamo immaginare la regolazione genica, spiega la ricercatrice italiana, come una serie di grandi aeroporti, fra di loro interconnessi, dove arrivano e partono centinaia di voli, ciascuno dei quali influenza, ed è influenzato, dagli altri voli connessi; ecco, nel DNA una determinata sequenza regolatoria interagisce con una altra che si trova a migliaia di basi di distanza e con una altra ancora, e la trascrizione di un gene potrebbe essere influenzata da decine e decine di queste interazioni".

Questo lavoro, finanziato dalla Fondazione Cariplo, aiuta a comprendere meglio ulteriori dati che il gruppo di ricerca della Bicocca di Milano sta raccogliendo sul fattore trascrizionale Sox2.
Nell’uomo mutazioni nel gene che codifica questo fattore sono responsabili di diversi difetti neurologici.
Bassi livelli della proteina Sox2 nel topo (nei modelli genetici murini generati dal laboratorio di Milano, che riproducono aspetti importanti della malattia umana), causano neurodegenerazione e una minore capacità del cervello adulto di produrre nuovi neuroni. “Confrontando, insieme a Chia Lin, cellule staminali di cervello di topo normali con quelle dove è stato eliminato Sox2, ci stiamo chiedendo se le interazioni osservate nelle cellule normali scompaiono o si modificano dopo l’eliminazione di Sox2. Queste osservazioni permetteranno di capire come  la proteina Sox2 sia coinvolta nel network di regolazione genica”, afferma Nicolis.
L’ulteriore tassello per  completare il mosaico sarà cercare di individuare quali sono gli enhancer e le sequenze nucleotidiche collegate a Sox2, la cui mutazione nell’uomo potrebbe essere una causa finora sottovalutata di malattia genetica. 

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