Le conquiste dell’adroterapia

Negli ultimi decenni si sono diffusi metodi di trattamento dei tumori attraverso irradiamento e detti, collettivamente, di adroterapia. Le particelle utilizzate non sono fotoni ma adroni, le particelle nucleari fatte di quark. Gli adroni più utilizzati sono i protoni, nuclei dell’atomo di idrogeno, e gli ioni carbonio, nuclei dell’atomo di carbonio privati dei loro 6 elettroni.
Gli adroni elettricamente carichi, essendo pesanti, sono poco deflessi negli urti con i componenti dei tessuti e hanno quindi un percorso praticamente rettilineo nella materia attraversata. La loro carica elettrica ionizza le molecole dei tessuti lasciando la maggior parte delle propria densità di energia negli ultimi centimetri del percorso ed il punto di arresto si chiama “picco di Bragg”: essi sono quindi in grado di danneggiare preferenzialmente i tessuti malati in quanto cedono energia là dove si trova il tumore. Per merito del “picco di Bragg”, protoni accelerati a 200 MeV e ioni carbonio accelerati a 4800 MeV permettono di irradiare i tumori profondi (fino a 25 cm sotto la pelle) seguendone il contorno con precisione millimetrica e risparmiando i tessuti sani molto più di un fascio di raggi X. Pertanto l’adroterapia è meno invasiva della radioterapia tradizionale e risulta indicata per un numero sempre maggiore di tumori. I trattamenti di adroterapia sono però 2-3 volte più costosi in quanto gli adroni carichi sono particelle subatomiche difficili da accelerare perché migliaia di volte più pesanti degli elettroni che producono i raggi X nei linac, gli acceleratori lineari.

Figura 1

Dipendenza dalla profondità della dose depositata per differenti campi di irradiazione. Grazie al picco di Bragg, la distribuzione della dose di adroni carichi è molto più favorevole di quella prodotta coi raggi X.

BOX 1 | Ioni e protoni 
Ogni nucleo cellulare traversato uno ione carbonio rilascia un’energia 24 volte maggiore di quella rilasciata da un protone di uguale percorso in quanto le distribuzioni energetiche lungo i percorsi sono simili e le energie iniziali stanno nel rapporto 4800/200. Le ionizzazioni delle molecole della cellula prodotte da protoni e raggi X sono lontane le une dalle altre e causano per lo più rotture singole della doppia elica del DNA, che sono nella maggior parte dei casi immediatamente riparate dai meccanismi cellulari preposti alla sopravvivenza delle cellule. Invece, negli ultimi centimetri di percorso, gli ioni carbonio producono in media più di una ionizzazione nello spessore della molecola di DNA producendovi molte rotture doppie vicine di entrambe le eliche e danni localizzati. Questi danni complicati non sono quasi mai riparati, specialmente dove si trova il bersaglio tumorale. Gli ioni carbonio hanno quindi una maggiore efficacia radiobiologica. Per questo essi sono in grado di “controllare” anche le cellule di quel 10% dei tumori che sono radioresistenti sia ai protoni che ai raggi X. I vantaggi potenziali dovuti alla maggior conformità degli adroni e, nel caso degli ioni, alla maggior efficacia biologica, giustificano l’uso di protoni e degli ioni carbonio nel 12% e nel 3% circa dei trattamenti oggi somministrati con fasci di raggi X. Gli ioni carbonio presentano un altro vantaggio che riguarda la durata del trattamento. Un paziente trattato con protonterapia, così come avviene per i raggi X, si deve sottoporre a 20-30 sedute, per un totale di 4- 6 settimane di cura. Nel caso degli ioni carbonio la scarsa riparabilità dei danni prodotti fa sì che i risultati clinici siano molto simili anche con schemi di frazionamento diversi tra loro. Il trattamento può essere concentrato in 8-10 sedute con un notevole risparmio di stress per il paziente e di costi.

In Italia, la Fondazione TERA, creata nel 1992 e riconosciuta dal Ministero della Salute nel 1994, si è posta come scopo principale la realizzazione del “Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica” (CNAO), un centro equipaggiato con fasci di protoni e di ioni carbonio per il trattamento medico dei tumori, in particolare dei tumori radioresistenti, e per la ricerca clinica avanzata.
Dopo molte traversie, il progetto di un centro per l’adroterapia con ioni carbonio - di 4800 MeV di energia massima – venne sostenuto dal 2001 dal ministro della salute Umberto Veronesi e poi da Girolamo Sirchia che, insieme insieme al Ministro del Tesoro Tremonti, scelse nel 2003 per la costruzione un terreno situato appena fuori dalle mura del Policlinico San Matteo di Pavia.

Figura 2

Edifici del Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica. (Per gentile concessione della Fondazione CNAO)

In questa fase sono stati estremamente utili, per convincere gli incerti, i primi dati clinici oramai disponibili sui trattamento con ioni carbonio provenenti dall’attività, iniziata nel 1994 in Giappone, dell’HIMAC (Heavy Ion Medical Accelerator Centre, Chiba) dove, alla fine del 2009, sono stati irradiati circa 5500 pazienti. Vanno sottolineati, per esempio, gli ottimi risultati di sopravvivenza a tre anni (più del 70%) dei pazienti portatori di tumori polmonari non a piccole cellule, che fecero comprendere a molti le potenzialità di questa nuova radioterapia dei tumori radioresistenti. Come mostrato nella figura 3, il cuore del CNAO è un sincrotrone di 25 metri di diametro che invia i fasci a tre sale di trattamento, in una delle quali arriva un fascio orizzontale e un fascio verticale. Tutti i fasci sono dotati di sistemi di distribuzione “attiva” della dose. È prevista una seconda fase, nella quale saranno aggiunte due testate rotanti per protoni e ioni carbonio.

Figura 3

Nello schema del Centro nazionale progettato da TERA si vedono le tre sale di trattamento con i loro quattro fasci, tre orizzontali e uno verticale.

BOX 2 | Gli acceleratori
Gli acceleratori utilizzati per produrre i fasci collimati di protoni sono ciclotroni e sincrotroni. I fasci prodotti da queste macchine hanno proprietà diverse. Il fascio di un ciclotrone, pulsato a circa 50 MHz, è sempre presente durante l’irraggiamento ma la sua energia è fissa ed è quindi necessario muovere meccanicamente degli assorbitori per ridurne la energia e trattare strati diversi del tumore. Per i protoni si possono usare sia ciclotroni di 4-5 metri di diametro che sincrotroni di 7-8 metri di diametro. Ma l’energia degli ioni carbonio è circa 24 volte maggiore di quella dei protoni e sono necessari campi magnetici tre volte più grandi per curvarli. Aumentare il diametro dei ciclotroni oltre i 5 metri è difficile e la soluzione preferita sinora è quella di usare sincrotroni con diametri di 20-25 metri. Poiché un sincrotrone che accelera ioni può anche acceleratore protoni, si parla spesso di acceleratori duali. La Fondazione TERA ha progettato un nuovo tipo di acceleratore, il “cyclinac”, una combinazione tra un ciclotrone e un acceleratore lineare (linac) per adroni di una ventina di metri. Il cyclinac produce un fascio pulsato ma sempre presente (come in un ciclotrone) e variabile di energia in un solo millisecondo (invece del secondo circa di un sincrotrone). In tutti i centri di protonterapia del mondo fino al 1997 sono stati usati sistemi “passivi” relativamente semplici di distribuzione della dose: gli adroni carichi erano diffusi da due assorbitori e la forma trasversale del campo di irradiamento era definita per mezzo di collimatori. Solo nel 1997 presso il PSI (Villigen - Svizzera) divenne operativa la prima struttura ruotante con un fascio di protoni da 250 MeV a scansione attiva. Nel sistema “attivo” del PSI, il bersaglio tumorale viene suddiviso in molte migliaia di unità elementari dette voxel e ciascun elemento è irradiato in passi successivi da un fascio di protoni che ha una sezione di circa 5 mm e un’energia tale di raggiungere la profondità desiderata. Questa tecnica, detta “spot scanning”, utilizza appieno le possibilità offerte da un fascetto di adroni elettricamente carichi, che depositano il massimo di energia in un piccolo volume localizzato nel corpo del paziente: è sufficiente variare l’energia delle particelle per cambiare la profondità a cui si trova il picco di Bragg e agire sui campi magnetici di due magneti, localizzati qualche metro prima del paziente, per muovere trasversalmente il fascetto. Il futuro dell’adroterapia, sia con protoni che con ioni carbonio, e la dimostrazione dei suoi vantaggi per i tumori prossimi a organi critici rispetto ai raggi X, dipende dalla diffusione di queste tecniche di distribuzione “attiva” della dose.

Nel 2004 l’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN) è diventato Partecipante istituzionale della Fondazione CNAO, assumendo importanti responsabilità nella realizzazione del Centro. Sandro Rossi, Direttore Tecnico della CNAO, è stato così affiancato nella direzione da Claudio Sanelli, dei Laboratori INFN di Frascati. I contributi dell’INFN hanno riguardato non soltanto la costruzione ma anche la messa in funzione di tutta le componenti tecniche. Altri Partecipanti della Fondazione CNAO sono il Comune di Pavia, il Politecnico di Milano, le Università di Milano e di Pavia, la Fondazione CARIPLO.
Tappe importanti sono state percorse nel 2009. In luglio sono stati accelerati protoni e ioni carbonio sino all’energia di iniezione nel sincrotrone (7 MeV/nucleone). Le correnti misurate sono più elevate di quelle di progetto. In dicembre le particelle sono state iniettate nel sincrotrone (figura 4).

Figura 4

Panoramica del sincrotrone. Si vedono i magneti deflettori (blu) e la cavità a radiofrequenza (rossa) che accelera le particelle che circolano nell‟anello per un milione di giri in circa un secondo. (Per gentile concessione della Fondazione CNAO)

Si prevede di avere fasci di protoni e ioni carbonio estratti alle energie massime per la primavera del 2010 e di trattare il primo paziente entro lo stesso anno. Se i piani saranno rispettati, il Centro di Pavia entrerà in funzione un anno dopo rispetto al Centro HIT, costruito ad Heidelberg su progetto del laboratorio GSI di Darmstadt e di Siemens Medical. Il CNAO sarà il quarto centro al mondo a trattare pazienti con ioni carbonio, dopo HIMAC e Hyogo in Giappone, e HIT in Germania. Il Direttore medico Roberto Orecchia - che coordina anche il progetto europeo ULICE (Union of Light Ion Centers in Europe) – ha programmato le attività in modo da giungere a regime nel 2014 e irradiare con ioni carbonio circa 2.000 pazienti l’anno. Il CNAO potrà cosi trattare la maggior parte dei pazienti italiani portatori di tumori solidi radioresistenti, nell'ambito del Servizio sanitario nazionale, secondo le tariffe stabilite dal Ministero della Salute. All’inizio si utilizzeranno anche fasci di protoni, ma con il tempo nasceranno in Italia altri centri dedicati alla protonterapia (BOX 3), oltre a quello di Trento, e il CNAO concentrerà le sue attività sempre più sugli irradiamenti con ioni carbonio e altri ioni leggeri, particolarmente efficaci nel controllo dei tumori non radiosensibili. A regime lavoreranno al CNAO circa 150 persone.

BOX 3 | La terapia a base di protoni
La protonterapia, proposta nel 1956, per molti decenni si è sviluppata lentamente poiché venivano utilizzati, per lo più in modo parassitario, acceleratori costruiti per la ricerca nucleare. Dalle esperienze iniziali si è sviluppato un robusto filone di terapia con protoni dei melanomi oculari, tumori poco profondi e piccoli che richiedono protoni di 65 MeV, corrispondente a 4 cm di penetrazione nei tessuti molli. Più di circa 15.000 pazienti sono stati trattati nel mondo con ottimi risultati. In Italia nei Laboratori Nazionali del Sud dell’INFN è stato creato, usando un ciclotrone superconduttore dedicato alla fisica nucleare, un centro di protonterapia di questo tipo. Altri centri europei per melanomi oculari si trovano in Svizzera, Francia, Gran Bretagna e Germania. Molto più lento è stato lo sviluppo clinico della terapia dei tumori profondi, che richiedonoFermilab fu costruito un sincrotrone di sette metri di diametro da installare come cuore del primo centro ospedaliero presso il Loma Linda University Medical Centre (California). Il primo paziente fu trattato nel 1992 e oggi nelle sale dotate di testate rotanti di 10 metri di diametro sono tenute più di ventimila sessioni di irradiamento all’anno trattati per il trattamento di più di 1000 pazienti. Oggi cinque ditte offrono centri di protonterapia chiavi in mano e ogni anno ne entrano in funzione tre o quattro. All’inizio del 2010 vi sono nel modo una trentina di centri di protonterapia o in funzione o in costruzione. In Italia la Provincia di Trento ha costituito un’apposita Agenzia (ATREP) che è stata finanziata per realizzare un centro di protonterapia con due testate rotanti. Studi condotti in Austria, Francia, Italia, Germania e Svezia concordano sul fatto che, nel medio termine, il 12% circa dei pazienti oggi irradiati con le tecniche moderne di raggi X si avvantaggerebbero da un trattamento con fasci di protoni. protoni di almeno 160 MeV. Pur praticati sin dagli anni ’50 in laboratori di fisica, solo dagli inizi degli anni ’90 sono diventati una pratica clinica. Soltanto alla fine degli anni ‘80 a Fermilab fu costruito un sincrotrone di sette metri di diametro da installare come cuore del primo centro ospedaliero presso il Loma Linda University Medical Centre (California). Il primo paziente fu trattato nel 1992 e oggi nelle sale dotate di testate rotanti di 10 metri di diametro sono tenute più di ventimila sessioni di irradiamento all’anno trattati per il trattamento di più di 1000 pazienti. Oggi cinque ditte offrono centri di protonterapia chiavi in mano e ogni anno ne entrano in funzione tre o quattro. All’inizio del 2010 vi sono nel modo una trentina di centri di protonterapia o in funzione o in costruzione. In Italia la Provincia di Trento ha costituito un’apposita Agenzia (ATREP) che è stata finanziata per realizzare un centro di protonterapia con due testate rotanti. Studi condotti in Austria, Francia, Italia, Germania e Svezia concordano sul fatto che, nel medio termine, il 12% circa dei pazienti oggi irradiati con le tecniche moderne di raggi X si avvantaggerebbero da un trattamento con fasci di protoni.