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Cosa sappiamo su Omicron, e cosa possiamo aspettarci

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Lo scorso venerdì l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha designato la variante B.1.1.529 del SARS-CoV-2 come variant of concern, variante preoccupante e gli ha assegnato la lettera greca Omicron. È stata rilevata per la prima volta in una manciata di campioni prelevati l’8 novembre nella provincia del Gauteng in Sudafrica, dove è in corso un rapido aumento dei casi. Oltre all’accelerazione del contagio, la variante preoccupa per il gran numero di mutazioni presenti nel  suo genoma, più di 50. Oltre 30 di queste si trovano sulla parte dell’RNA virale che determina la forma della proteina spike del virus, quella responsabile per l’ingresso del virus nelle cellule dell’ospite, e che rappresenta il bersaglio degli anticorpi prodotti in seguito all’infezione o alla vaccinazione. La variante Omicron è stata rilevata in una serie di stati dell’Africa meridionale e poi in diversi paesi del mondo, compresi quattro casi in Italia originati da un cittadino residente in Campania rientrato da un viaggio in Mozambico che ha poi contagiato i suoi familiari e altri conoscenti.

Stando ai dati del National Institute for Communicable Diseases del Sudafrica (NCID), nella provincia del Gauteng, che comprende le città di Johannesburg e Pretoria, i casi diagnosticati nella settimana dal 26 novembre al 2 dicembre sono quasi quintuplicati rispetto alla settimana dal 19 al 25 novembre, passando da 5 500 circa a 26 600 circa. Nella settimana ancora precedente, quella dal 12 al 18 novembre, i nuovi contagi erano stati circa 1 300.

Il rapporto pubblicato mercoledì dal Network for Genomic Surveillance in South Africa (NGS-SA), il consorzio di centri di ricerca e laboratori privati che si occupa del sequenziamento dei campioni che risultano positivi al SARS-CoV-2 in Sudafrica, indica che dei 249 sequenziamenti effettuati nel mese di novembre il 74% sono Omicron. Si tratta di un numero ancora limitato di sequenze per trarre conclusioni. Tuttavia, Omicron ha due delezioni nelle posizioni 69 e 70 del suo genoma e per questo i test PCR più utilizzati per diagnosticare l’infezione con SARS-CoV-2 non rilevano il gene S su cui sono presenti queste delezioni (come accadeva con la variante Alpha). Il test risulta ancora positivo ma è “discordante”, cioè riconosce solo due geni del virus sui tre che cerca. Si può quindi usare la frazione di test discordanti come approssimazione della prevalenza della Omicron. Questo permette di considerare un numero maggiore di campioni e anche di sorteggiarli in modo più casuale. Usando questa strategia, i ricercatori sudafricani hanno stimato che Omicron potrebbe rappresentare  fino al 90% dei campioni risultati positivi, come ha spiegato Tulio de Oliveira, che dirige il Centre for Epidemic Response and Innovation della Stellenbosch University e coordina il Network for Genomic Surveillance.

È stato il suo gruppo ad avvisare per primo l’OMS della presenza di Omicron, come de Oilveira ha raccontato al New Yorker. A metterlo in allerta è stato l’aumento dei casi osservato dalla metà di novembre nel Gauteng, una provincia fortemente colpita dall’ondata di Delta dove i test sierologici indicano che tra il 60% e l’80% della popolazione potrebbe essere stata infettata. Oltre a questo, c’è stata la rilevazione da parte di uno dei laboratori del network di sorveglianza genomica di sei sequenze fortemente mutate rispetto al ceppo di Wuhan.

L’altro dato preoccupante riguarda le ospedalizzazioni. Nella settimana dal 21 al 27 novembre sono state ricoverate 788 persone negli ospedali della provincia, più del doppio di quelle ricoverate nella settimana precedente. Come ha osservato John Burn-Murdoch, chief data reporter del Financial Times, i contagi crescono più velocemente che nelle ondate precedenti, inclusa quella guidata dalla variante Delta, ma la velocità di crescita del numero di ricoveri settimanali sembra minore. Tuttavia, è ancora presto per dire se questo dato indichi che la Omicron sia meno virulenta della Delta o che l’elevato grado di immunità già presente nella popolazione, ottenuta soprattutto tramite infezione naturale, la stia proteggendo dalle forme gravi della malattia. Il contagio sembra infatti guidato dagli under 40, ha fatto notare Tom Moultrie, demografo alla University of Cape Town, e questo potrebbe almeno in parte spiegare il minor tasso di ospedalizzazioni. In più sappiamo che il numero di ricoveri segue con almeno una settimana di ritardo i contagi.

Trasmissibilità ed evasione immunitaria: cosa prevale in Omicron?

La variante presenta un numero molto grande di mutazioni rispetto alla sequenza rilevata a Wuhan all’inizio della pandemia e molte sono in una porzione particolarmente importante della proteina spike del virus. Si tratta del receptor binding domain che gioca un ruolo fondamentale nell’ingresso del virus all’interno delle cellule dell’ospite. Inoltre, gli anticorpi prodotti dopo l’infezione e la vaccinazione si legano in diversi siti del receptor binding domain.

Per questo i ricercatori stanno lavorando per capire se e quanto la variante sia più trasmissibile e se e quanto sia in grado di evadere la risposta immunitaria già presente nella popolazione. La strada più veloce per farlo è ingegnerizzare geneticamente virus inattivati perché esprimano la proteina spike della Omicron e testarli in esperimenti di neutralizzazione in vitro con sangue di persone vaccinate o guarite. I primi risultati di questi esperimenti arriveranno tra circa una settimana. Parallelamente i ricercatori stanno lavorando per eseguire gli stessi test di neutralizzazione ma con il virus Omicron intero e vivo, una procedura che richiede più tempo ma è più significativa per capire cosa accade nella realtà.

Nel frattempo, i ricercatori cercano di ricavare  degli indizi dai dati epidemiologici. Trevor Bedford, un biologo computazionale del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, ha studiato l’albero filogenetico della Omicron e ha concluso che la sua origine potrebbe risalire  alla fine di settembre, metà ottobre al massimo. Questo gli ha permesso di stimare, in via del tutto preliminare, l’indice di riproduzione netto dell’epidemia Rt di Omicron in Sudafrica tra 1,6 e 2,6 - circa tre volte quello osservato per Delta. Questo aumento potrebbe essere dovuto sia a una maggiore trasmissibilità che a una maggiore capacità di evasione immunitaria. Bedford ha provato a capire quanto contribuisca ognuno di questi due fattori. Nell’ipotesi in cui il 90% della popolazione è immune rispetto alla variante di Wuhan, diverse combinazioni di trasmissibilità ed evasione sono compatibili con i dati raccolti finora. Omicron potrebbe avere un indice di riproduzione “biologico” R0, cioè il numero medio di persone suscettibili che un infetto contagia in assenza di distanziamento sociale, pari a 3 e un elevato grado di evasione immunitaria, l’83%. Oppure potrebbe avere R0 pari a 9 e un modesto grado di evasione, il 20% circa. Queste sono le due combinazioni estreme, ma ne esistono molte altre, tutte quelle rappresentate dalla linea tratteggiata nel grafico qui sotto.

Credit: Trevor Bedford, Twitter.

Nel primo caso, R0 di 3 e 83% di evasione, avremmo una variante molto meno contagiosa di Delta ma molto più capace di scappare all’immunità suscitata dai vaccini; nel secondo, R0 di 9 e 20% di evasione, avremmo invece una variante molto più contagiosa di Delta ma con un modesto grado di evasione. Non è evidente quale delle due condizioni sia preferibile. Se il virus fosse poco trasmissibile ma molto capace di evadere la risposta suscitata dai vaccini, aumenterebbe il rischio di sviluppare sintomi, anche gravi, tra i vaccinati.

Ieri, un gruppo di ricercatori sudafricani ha pubblicato un preprint in cui si stima che nella nuova ondata il rischio di reinfezione sembra sostanzialmente maggiore rispetto a quello osservato durante le ondate dominate dalle varianti Beta e Delta, concludendo che «i dati di popolazione suggeriscono che la variante Omicron è associata a una sostanziale capacità di eludere l'immunità a un'infezione precedente».             

Il rompicapo delle mutazioni

Altri indizi si possono ottenere guardando alla sequenza della Omicron, ben commentata e rappresentata sul sito CoVariants. Omicron condivide alcune mutazioni con la variante Alpha, in particolare la delezione sui siti 69 e 70 e la mutazione N501Y (che vuol dire che nella posizione 501 della sequenza il ceppo di Wuhan aveva un aminoacido N, mentre la Omicron e la Alpha hanno Y). Si ritiene che quest’ultima mutazione sia responsabile della maggiore trasmissibilità di Alpha rispetto al ceppo di Wuhan, poiché gli permetterebbe di legarsi meglio con il recettore ACE2 presente sulla superficie delle cellule dell’ospite umano.

Prevedere l’impatto delle diverse mutazioni sui tratti biologici del virus non è semplice. Il gruppo coordinato dal biologo evoluzionista Jesse Bloom, sempre al Fred Hutchinson Centre di Seattle, ha messo a punto una piattaforma sperimentale denominata deep mutational scanning, descritta per la prima volta in un articolo pubblicato sulla rivista Cell ad agosto del 2020. Questa piattaforma permette di esplorare singolarmente tutte le mutazioni presenti sulla parte della sequenza relativa al receptor binding domain della proteina spike e analizzarne alcune funzionalità: l’affinità del legame con ACE2, la capacità di neutralizzazione di diversi tipi di anticorpi, sia quelli monoclonali, utilizzati come terapia, che quelli presenti nel sangue delle persone guarite dall’infezione o vaccinate, chiamati anticorpi policlonali.

La piattaforma ha permesso di individuare una serie di mutazioni che offrirebbero dei vantaggi al virus in termini di affinità di legame con il recettore ACE2 e quindi in termini di trasmissibilità.

Credit: Tyler Starr et al. Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding, Cell 182, 1295–1310, 2020. DOI:10.1016/j.cell.2020.08.012

La piattaforma ha indicato, all’inizio dell’estate del 2020, che la mutazione N501Y aumentava il legame con ACE2 e la Alpha, emersa in Inghilterra a settembre del 2020, possiede in effetti questa mutazione che probabilmente la rende più trasmissibile. Tuttavia, la N501Y non è un caso unico. La piattaforma individua diverse altre mutazioni che offrono un simile vantaggio. Inoltre, ci sono numerose mutazioni neutre, modifiche della sequenza del virus che non cambiano la sua capacità di legarsi ad ACE2 ma che potrebbero rappresentare una “porta” verso altre traiettorie evolutive che non sono accessibili dal ceppo originario di Wuhan. «Il SARS-CoV-2 non ha finito di evolversi», ha commentato Tyler Starr, primo autore dell’articolo sul deep mutational scanning, durante un seminario organizzato a luglio dal Big Data Institute della Oxford University insieme alla non profit WeHealth.

Questo potrebbe essere ciò che sta succedendo con Omicron. Infatti, guardando alle mutazioni presenti sul receptor binding domain, due terzi sembrano sfavorire il legame con ACE2 secondo la mappa ottenuta con il deep mutational scanning. Un esempio è la mutazione sul sito 498 che abbasserebbe l’affinità di legame, ma Bloom ritiene che possa essere all’opera un fenomeno chiamato epistasi, per cui l’effetto di un gene sul fenotipo (in questo caso la trasmissibilità) dipende dalla presenza o assenza di mutazioni su altri geni. In altre parole, l’effetto finale delle mutazioni di Omicron non può essere dedotto semplicemente “sommando” gli effetti delle singole mutazioni, che vanno piuttosto studiate nel loro complesso. «In linea di principio le mutazioni possono anche lavorare l'una contro l'altra», ha detto Bloom al New York Times, «tuttavia, in questo caso è più probabile che la selezione evolutiva porti alla diffusione di una nuova variante con combinazioni di mutazioni favorevoli piuttosto che sfavorevoli».

Tramite il deep mutational scanning, il gruppo di Bloom ha individuato anche una serie di mutazioni che potrebbero favorire l’evasione immunitaria da una serie di anticorpi monoclonali o cocktail di anticorpi monoclonali e da quelli policlonali, contenuti nel siero di persone guarite.

Credit: Jesse Bloom, Twitter.

Si vede che una posizione particolarmente critica è la 484: qualunque mutazione è capace di ridurre l’effetto degli anticorpi sia monoclonali che policlonali. Sia la variante Beta (B.1.351) che la variante Gamma (P.1) avevano una mutazione su quel sito, la E484K, ritenuta responsabile della ridotta efficacia dei vaccini e delle maggiore probabilità di reinfezione dei guariti.

L’aminoacido sul sito 484 è responsabile della forma dei tre siti della proteina spike che vengono riconosciuti dalle tre classi principali di anticorpi prodotti in reazione all’infezione, chiamate classi 1, 2 e 3. La mutazione E484K, presente su Beta e Gamma, indeboliva la classe 2 di anticorpi, mentre la E484A, presente sulla Omicron, potrebbe indebolire le altre due classi.

Indicazioni in questo senso arrivano anche da una ricerca pubblicata a settembre sulla rivista Nature e coordinata dal virologo Paul Bieniasz della Rockefeller University a New York. Bieniasz e collaboratori hanno ingegnerizzato su virus di HIV inattivati una versione fortemente mutata della proteina spike del SARS-CoV-2 capace di evadere quasi del tutto gli anticorpi prodotti da individui guariti o che avevano ricevuto un vaccino a mRNA. La proteina spike usata nell’esperimento condivide molte mutazioni con la Omicron. «Con Omicron ci aspettiamo una riduzione significativa dell’efficacia degli anticorpi», ha dichiarato Bieniasz a Nature.

I vaccini ce la faranno a tenere a bada la nuova variante?

Ma non dobbiamo disperare. Seppure una parte della vasta gamma di anticorpi che produciamo dopo essere vaccinati saranno meno capaci di legarsi alla proteina spike, questo non vuol dire che non ne saranno capaci affatto. In più, sappiamo che la vaccinazione induce anche la produzione di cellule T capaci di uccidere le cellule in cui il virus Omicron potrebbe magari riuscire a entrare più di frequente. La loro azione è maggiormente responsabile per la protezione dalle forme gravi della malattia. In più, un’eventuale riduzione dell’efficacia degli anticorpi dei vaccinati verso Omicron potrebbe essere compensata da un aumento del loro numero che può essere ottenuto ricevendo una dose di richiamo. Per questo, alcuni paesi come il Regno Unito sta accelerando la somministrazione dei richiami nella speranza di arginare un’eventuale nuova ondata di Omicron.

I vaccini prima o poi dovranno essere aggiornati, e sia Pfizer-BioNTech che Moderna hanno dichiarato di essere già al lavoro sia sulle nuove versioni, che potrebbero essere pronte in poco più di tre mesi, che sui test di efficacia dei loro vaccini contro Omicron, che potrebbero arrivare già alla fine della prossima settimana.

L’origine

Sull’origine della variante Omicron c’è ancora grande incertezza. Esistono almeno tre ipotesi. La prima è che Omicron abbia iniziato a circolare molto tempo fa e sia rimasta sottotraccia a lungo, a causa della scarsa capillarità dei sistemi di sorveglianza genomica nel continente africano.

La seconda ipotesi è che sia emersa durante un’infezione molto prolungata in un paziente con sistema immunitario compromesso a causa di un’infezione con HIV non trattata. Questa teoria è forse quella più accreditata, tanto che il gruppo di ricercatori guidato da de Oliveira, ha pubblicato mercoledì su Nature un commento dicendo che in Africa è fondamentale trattare Covid-19 e HIV insieme per assicurarsi che tutti i sieropositivi ricevano i giusti farmaci antivirali per controllare l’infezione. La popolazione delle persone immunocompromesse è spesso trascurata nella riflessione sulle varianti, ma potrebbe giocare un ruolo importante. Molti ritengono per esempio che la variante Alpha sia emersa in un paziente con linfoma trattato con un farmaco immunosoppressore chiamato rituximab e che ha combattuto contro l’infezione per mesi senza riuscire a risolverla. Il virus si è replicato tante volte nel suo corpo subendo una pressione evolutiva diversa da quella che ci sarebbe se si fosse replicato in una popolazione variegata di individui e questo avrebbe fatto emergere uno tipo di mutazioni molto particolari, non presenti nelle precedenti varianti, come la N501Y. Ci si aspetta infatti che le varianti originate da infezioni prolungate segnino una forte discontinuità nell’evoluzione genomica del virus. Il fatto che la variante Omicron abbia mutazioni così numerose e distintive nella parte antigenica della sua struttura, quella che stimola la produzione di anticorpi, potrebbe segnalare proprio che sia emersa in questo modo.

L’emersione della variante Alpha aveva in parte sorpreso i ricercatori, come ha raccontato Katrina Lythgoe ricercatrice al Big Data Institute di Oxford ed esperta nell’epidemiologia dell’evoluzione di virus come HIV, Epatite C e B. Mentre per l’infezione con HIV, che ha un tempo di incubazione lunghissimo, ci si aspetta che il virus evolva soprattutto durante la replicazione all’interno dei singoli individui, per un’infezione acuta di breve durata come quella causata da SARS-CoV-2 ci si aspetterebbe che l’evoluzione avvenga soprattutto durante la trasmissione nella comunità. Evidentemente entrambe le dinamiche sono all’opera con SARS-CoV-2 e l’altissima circolazione del virus ha fatto sì che emergessero varianti più adattate all’ospite umano in entrambi i modi.

La terza ipotesi è che la variante sia emersa in una specie animale che ha funzionato da serbatoio per poi ritornare negli esseri umani.

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Immagine: Pixabay

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