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Come si genera la neoplasia

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La fusione anomala di due geni è alla base dello sviluppo di uno dei tumori più aggressivi per l’uomo, il glioblastoma. Lo sostiene Antonio Iavarone, ricercatore italiano che da anni lavora alla Columbia University di New York, nella sua ultima ricerca pubblicata su Science.

Nella cellula sana, FGFR e TACC sono due gene distinti con differenti funzioni: l’uno codifica una porzione del recettore per fibroblast growth factor, l’altro controlla la segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Entrambi, però, si trovano in una piccola porzione sul braccio corto nel cromosoma 4. Può accadere, per errore, che la porzione iniziale del gene FGFR si leghi con quella terminale di TACC dando luogo ad un nuovo gene che produce una proteina letale, capace di dar origine al più comune tumore primitivo del cervello, il glioblastoma.

Per scoprire che fra le tante alterazioni genetiche che si osservano nelle cellule di glioblastoma, proprio il prodotto dell’anomala fusione di FGFR e TACC fosse in grado di generare la neoplasia, Antonio Iavarone è ricorso a tecniche di ingegneria genetica. La nuova proteina è stata introdotta in astrociti e fibroblasti e, in vitro, le cellule mostravano una capacità di crescita illimitata. Successivamente la proteina insieme ad un microRNA capace di inibire TP53, uno dei geni più importanti per il controllo degli errori di replicazione e della proliferazione cellulare, è stata iniettata nel cervello di topi. Oltre l’80% degli animali ha sviluppato un tumore cerebrale con caratteristiche molto simili al glioblastoma ed è morto dopo duecentoquaranta giorni.

"La proteina di fusione mantiene la porzione chinasica di FGFR e la porzione terminale di TACC" - ha spiegato Antonio Iavarone - "pertanto si lega in modo mirato al fuso mitotico, alterandone le funzioni protein chinasi dipendenti. Le cellule figlie di quelle in  cui è stata introdotta la proteina mutata, hanno un numero di cromosomi alterato e il loro DNA è molto instabile, cioè ad ogni replicazione acquisiscono facilmente nuove mutazioni". 

Purtroppo la nuova mutazione è stata osservata finora solo nel 3% dei glioblastomi. Grazie alla collaborazione con Gaetano Finocchiaro, ricercatore della Fondazione Carlo Besta e coautore dello studio che ha fornito decine di campioni tumorali, Iavarone ha analizzato e ricercato la nuova mutazione in quasi cento glioblastomi. Il riscontro di un prodotto di fusione genico così rilevante dal punto di vista biologico solo in una piccola percentuale dei globlastomi, conferma l’ipotesi, ormai suffragata da numerose ricerche scientifiche, che sotto il nome di glioblastoma oggi vengono classificate neoplasie distinte dal punto di vista molecolare. “Attualmente, tra i glioblastomi, possiamo distinguere quelli chiamati secondari che derivano dai tumori di grado inferiore e sono caratterizzati da mutazioni a carico di IDH1 o IDH2 oltre quelli di tipo classico che possono presentare una forma variante del recettore dell’Epidermal growth factor” - puntualizza Iavarone - "La nuova mutazione non è stata riscontata in nessuno dei due sottotipi e potrebbe contribuire all’identificazione di un nuovo sottotipo di glioblastoma”.

Ma forse la sviluppo più rilevante della ricerca è quello terapeutico. “Molecole che inibiscono in modo selettivo che chinasi di FGFR si sono rilevate in grado di inibire la proliferazione delle cellule mutate e di prolungare la sopravvivenza dei topi con i tumori in cui era presente la nuova mutazione. “Siamo in presenza di una scoperta che ha la potenzialità di trasformarsi in nuovo tipo di trattamento specifico e mirato alla cura dei globlastomi in cui è presente la fusione dei due geni” sostiene Gaetano Finocchiaro.

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