Sulla rivista Nature Medicine è stata pubblicata una ricerca che apre nuove vie per la cura della leucemia. Lo studio è stato realizzato dal team guidato da Chiara Bonini responsabile dell’Unità di Ematologia sperimentale del San Raffaele, in collaborazione con Luigi Naldini Direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica. I ricercatori hanno messo a punto una nuova tecnica di immunoterapia cellulare adottiva per il cancro, definita TCR gene Editing disegnata per attaccare e sconfiggere più efficacemente i tumori del sangue. L’ immunoterapia cellulare adottiva si è dimostrata efficace in pazienti con alcuni tipi di tumore, gli studi clinici sperimentali si sono basati sulla somministrazione di linfociti T a pazienti con tumori di cellule del sistema immunitario. I linfociti T riconoscono in modo specifico un determinato antigene grazie alla presenza sulla propria superficie di un recettore(TCR). Ogni linfocita esprime un solo tipo di TCR, diverso da quello degli altri linfociti T presenti nello stesso individuo. I linfociti che riconoscono antigeni tumorali possono attaccare le cellule tumorali. Purtroppo sono molto rari e spesso non bastano per eliminare il tumore. La TCR Gene Transfer si basa proprio su questa capacità dei linfociti T, la tecnica permette infatti di generare rapidamente un numero elevato di linfociti T specifici per un determinato tumore. I linfociti anti-tumorali sono generati in laboratorio tramite il trasferimento genico, nei linfociti T di un paziente, dei geni di un TCR anti-tumorale, preventivamente isolato in laboratorio dai rari linfociti anti-tumorali. Questi linfociti tumore-specifici prodotti in laboratorio, tuttavia, differiscono da quelli naturali poiché presentano due diversi tipi di TCR, quello endogeno (presente già prima del trasferimento genico) e quello esogeno, anti-tumorale che è stato introdotto tramite la manipolazione genetica. La presenza di 2 TCR diversi sulla stessa cellula comporta sia problemi di efficacia che di sicurezza. Il TCR anti-tumorale deve infatti competere con quello endogeno per accedere alla membrana cellulare e dunque per poter riconoscere il tumore. Inoltre, poiché ogni TCR è formato da due catene, i linfociti prodotti tramite TCR-gene transfer esprimono quattro diverse catene che possono appaiarsi in modo scorretto formando nuovi TCR con specificità imprevedibili che possono riconoscere e danneggiare tessuti sani del paziente. I linfociti generati con questa tecnologia sono dunque meno efficaci rispetto ai rari linfociti anti-tumorali che originano naturalmente.
I numerosi limiti del TCR Gene Transfer sono stati superati grazie alla tecnica messa a punto dai ricercatori del San Raffaele. La tecnica utilizza le Zinc Finger Nucleases (ZFN), molecole artificiali in grado di riconoscere sequenze specifiche di DNA e di provocare tagli nella sua doppia elica. Questo taglio nel DNA provocato dalle ZFN interrompe l’informazione genetica e la cellula non è più in grado di produrre la proteina codificata dal gene colpito. Nella TCR-gene editing vengono tagliati i TCR endogeni e sostituiti con TCR anti-tumorale, generando un numero elevato di linfociti che esprimono alti livelli del solo TCR anti-tumorale. Questa tecnologia consente dunque di produrre, potenzialmente per ogni paziente, linfociti T efficaci e sicuri quanto i linfociti T anti-tumorali naturali. “Il passo successivo per questa strategia innovativa per l’immunoterapia del cancro, ancora in fase preclinica, afferma Chiara Bonini coordinatrice del nuovo studio e responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale dell’IRCCS San Raffaele, è la produzione di reagenti e protocolli utilizzabili in contesto clinico.”
Elena Provasi e Pietro Genovese, i due giovani primi autori di questo studio, riceveranno a Ginevra il prestigioso van Bekkum Award, dalla Società Europea di Trapianto di Midollo (EBMT).
