Dall'ossitocina alle gemelline cinesi

Pubblicato il 08/04/2019Read time: 5 mins

Crediti: MaxPixel. Licenza: CC0 Public Domain

Cosa accomuna un ormone noto da moltissimo tempo e le piccole Lula e Nana, nate in Cina qualche mese fa? Una cosa semplice e a un tempo inaspettata, che proietta tutto in una dimensione di enorme valenza potenziale: la possibilità di controllare e influenzare i nostri comportamenti sociali e cognitivi.

Cominciamo con il piccolo ormone chiamato ossitocina: è prodotta dai nuclei ipotalamici del cervello e secreta dalla porzione posteriore dell’ipofisi. E’ stata isolata quasi 70 anni fa e caratterizzata come l’ormone che avvia le contrazioni uterine durante il parto e promuove la contrazione dei dotti lattiferi della mammella e quindi la secrezione del latte. Per decenni, l’ossitocina è stata confinata a questi due compiti ma, in tempi più recenti, studi sia sugli animali che sull'essere umano ne hanno inaspettatamente ampliato lo spettro dell’attività, aggiungendovi effetti del tutto slegati dal fenomeno parto-lattazione, attinenti alla sfera sessuale e, specialmente, sociale. Così si è visto che i livelli di ossitocina aumentano durante l’orgasmo sessuale, ma anche durante manifestazioni affettive. Numerosi studi comportamentali hanno dimostrato che la sua somministrazione favorisce comportamenti di generosità nei riguardi del prossimo e riduce comportamenti di rigetto xenofobico o comunque legati a differenze etniche e culturali: e così sono fiorite definizioni fantasiose dell’ossitocina completamente dimentiche della sua funzione originaria nel parto e nella lattazione. L’ossitocina è ora divenuta "l’ormone della generosità", "dell’altruismo" o addirittura "dell’amore".

Il sogno -o l’incubo- insito nella possibilità di modificare a volontà il comportamento dell’uomo e le sue emozioni, che già era già stato grossolanamente inseguito attraverso la via chirurgica o elettrostimolatoria, si è così prepotentemente riaffacciato, stavolta usando la via chimica.

Il caso delle gemelline cinesi riguarda un ambito scientifico molto diverso e più direttamente legato ad aspetti molecolari: più precisamente, alla rivoluzionaria e importantissima nuova tecnologia genetica definita dall’acronimo CRISPR. In soldoni, e semplificando all’estremo, questa tecnologia consente di compiere operazioni di editing del genoma, usando “forbici” molecolari che tagliano il DNA dovunque si desideri, rimuovendo così, o inattivando, geni: ad esempio eleminandone porzioni o introducendovi mutazioni inattivanti. E, come è evidente, l’operazione di editing compiuta sulle cellule germinali trasmetterà la modificazione alle generazioni successive.

Entrando in medias res, l’embrione che ha dato origine alle gemelline è stato modificando introducendo una delezione inattivante di circa 30 basi nel gene CCR5, che codifica il ricettore per una chemochina indispensabile al virus HIV per penetrare nelle cellule che intende invadere. He Jiankui, il ricercatore cinese responsabile dell’esperimento, voleva evidentemente rendere le gemelline inattaccabili da HIV: voleva, per così dire, immunizzarle geneticamente contro il virus.

Raccontata così, la storia non dovrebbe suscitare reazioni negative, anzi. Se non forse quelle legate alla sua irreversibilità e alla trasmissione dell’editing del genoma alla progenie. Obiezioni peraltro non sostanziali di fronte all’ovvio vantaggio di eliminare malattie ereditarie da sempre flagello dell’umanità o, come in questo caso, di rendere la progenie immune a malattie sicuramente devastanti come l’AIDS.

Il problema, qui, è un altro: la splendida tecnologia CRISPR, forse uno dei più importanti contributi della storia della scienza, è ancora giovane: del genoma ora si sa molto, ma non ancora abbastanza. Perché i geni non sono elementi isolati che agiscono in un limbo privo di interazioni reciproche, e a un gene, vale a dire al suo prodotto proteico, può corrispondere più di una funzione. Detto in modo sbrigativo, all’editing di un gene possono seguire effetti collaterali inaspettati che saranno, per forza di cose, irreversibili: ovvio quindi che occorra procedere con cautela, molta cautela, nel maneggiare l’editing del genoma. Peraltro, va sottolineato come questi effetti collaterali imprevisti (e ce lo insegna la biologia dei sistemi complessi) dipendano dallo specifico make-up genetico dell’individuo, vale a dire dalla sequenza di molti altri geni, che può ripresentarsi in forme diverse. Diviene quindi difficile, se non impossibile, prevedere tali effetti su base generale, dato che dipendono dalla natura del genoma di ogni singolo individuo. Ed è qui che - chiedendo venia per la metafora irriverente- è cascato l’asino del ricercatore cinese.

L’asino in questo caso è stata una ricerca sui topi condotta da un folto gruppo di ricercatori statunitensi, inglesi, giapponesi e coreani, che ha dimostrato, in modo impeccabile ma del tutto inaspettato, che il gene CCR5 non si limita, come era ben noto, a influenzare l’effetto di una chemochina ma ha anche un profondo effetto repressore sui parametri sperimentali comunemente usati per studiare la cognizione e la memoria. Inattivandolo, si rendono i topi della ricerca, per dirlo in modo colloquiale, più intelligenti. Ergo, pur con tutte le cautele necessarie quando si trasmettono all’uomo risultati ottenuti su animali, è del tutto ragionevole aspettarsi che il futuro cognitivo delle due gemelline sia, per così dire, particolarmente radioso.

L’articolo sui topi è apparso nel 2016, presumibilmente quando il ricercatore cinese stava iniziando a lavorare al progetto delle gemelline: era a quel punto al corrente del lavoro sui topi? In altre parole, lo motivava solamente il problema di HIV o già aveva pensato a possibili effetti cognitivi? Su questo non vi sono state sinora risposte convincenti, che andrebbero naturalmente al di là dell’interesse particolare del ricercatore. Perché non occorre particolare fantasia per immaginare il polverone generale che questi risultati provocheranno: si incominciano del resto già a vederne le prime inevitabili avvisaglie. Ed è facile prevedere che il frastuono supererà quello provocato dalle ricerche sull’ossitocina, che pure hanno aperto la sdrucciolevole strada del controllo scientifico dei comportamenti e, più in generale, delle capacità cerebrali umane. Perché qui non si tratta di studi comportamentali, qui si parla di molecole e di geni: e all’orizzonte già si addensano nubi intellettuali, morali, giuridiche. Probabilmente anche politiche, ed è giusto paventarne il rischio: perché il controllo di quelle che sono comunemente intese come le capacità superiori dell’essere umano, già forse possibili con interventi ormonali -ossitocina docet- può ora essere dietro l’angolo. Un’efficiente eugenetica, duole dirlo, è ora un’opzione realmente praticabile.

Ma una cosa occorre dire al riguardo con tutta la possibile chiarezza: non deve essere possibile avventurarsi oltre queste metaforiche Colonne d’Ercole senza avere prima ottenuto una maggiore e approfondita comprensione di cosa significhi l’introduzione nel genoma di variazioni che abbiano lo scopo di modificare la nostra vita psichica.

 

CRISPR e le gemelle cinesi: rigore, please

Tempo di lettura: 3 mins

He Jiankui durante il secondo Summit internazionale sull’editing del genoma umano (Crediti: 湯惠芸/Wikimedia Commons. Licenza: pubblico dominio)

“Le forbici molecolari tagliano il DNA dovunque volete” scrivono Carafoli e Bucci. Sì, è proprio così: si possono rimuovere o inattivare geni, eliminare porzioni, o introdurne altre. E non c’è nessuna ragione, secondo me, per non ricorrere al gene editing se questo davvero sapesse eliminare tante tare ereditarie dalla faccia della Terra. Però, quando uno si mette a farlo, scopre che le cose sono molto più complesse e in fondo prima di discutere se lo si debba fare o no, gli scienziati – che poi siamo tutti noi – dovrebbero porsi il problema di saperlo fare, e di saperlo fare bene. Insomma, dobbiamo assicurarci che quello che vorremmo fare riusciamo a farlo davvero, senza creare problemi magari più gravi della malattia che vorremmo guarire.

Il caso delle gemelline cinesi è emblematico e allora vediamo che cosa sono riusciti a fare davvero He Jiankui e i suoi colleghi rispetto a quello che avrebbero voluto fare. L’idea dei ricercatori cinesi era (sembra) quella di proteggere le gemelline dal virus dell’HIV eliminando 32 paia di basi nel gene CCR5 tramite la tecnologia CRISPR. Però in una delle due gemelline, Lulu, uno dei due alleli è rimasto inalterato (da quello che si è capito dai risultati presentati da He Jiankui al meeting di Hong Kong per il secondo Summit internazionale sull’editing del genoma umano); nell’altro allele c’è stata davvero una delezione e proprio del gene CCR5, ma solo di 15 paia di basi. Questo basta a disattivare il gene? Forse no. E’ verosimile che si crei una proteina molto vicina a quella normale che potrebbe pure funzionare.

Invece Nana, l’altra gemellina, non ha avuto una delezione delle 32 basi in nessuno dei due alleli. Quello che è successo davvero è che in un allele si è inserita una base e nell’altro se ne sono perse 4. E sapete perché? Perché la tecnica usata da He Jiankui si basa su quello che in termine tecnico si definisce non-homologous end joining: vuol dire che dopo il taglio del DNA, indotto dalla famosa forbice molecolare, si possono introdurre praticamente a caso inserzioni o delezioni proprio nel momento in cui il DNA si richiude.

E allora? A dirla tutta siamo al punto di prima. Non è successo quello che avrebbero voluto e non sappiamo nemmeno di sicuro quali saranno le conseguenze di quello che hanno fatto. Chissà… Ma queste varianti bloccheranno in futuro l’ingresso del virus dell’HIV nelle cellule delle gemelline? Forse sì, ma non è nemmeno detto che sia davvero così. E la questione della memoria e dell’intelligenza? Anche lei è legata al gene CCR5, che non solo governa l’ingresso del virus dell’HIV nelle cellule ma è un inibitore naturale delle sinapsi fra neuroni nell’ippocampo (la regione del cervello che ci aiuta a ricordare). Se fossero riusciti a fare davvero quello che volevano, è possibile che un giorno le gemelline Lulu e Nana avranno più memoria e saranno più intelligenti degli altri bambini, proprio come i topi cui si toglie CCR5, che hanno più memoria e sembrano essere più intelligenti degli altri.

E allora? Un piccolo insegnamento dagli “esperimenti” di He Jiankui senza nessuna pretesa: la scienza va avanti ed è un gran bene che sia così. Ma mentre i filosofi e i bioetici discutono su ciò che sia giusto o non giusto fare, noi dobbiamo sempre restare fedeli a tre principi: rigore, rigore e rigore, please.

 

CRISPR, più ricerca e meno moratorie

Tempo di lettura: 6 mins

…encore un effort si vous voulez être républicains!
(de Sade)

Premesso che mi convincerò dell’esistenza delle due bambine geneticamente editate tramite CRISPR solo quando saranno viste e controllate da un team di ricercatori indipendenti, si può stare al gioco e accettare, per il piacere di discutere, i dati forniti volontariamente da He Jankui, come ipotetico caso di studio. L’intervento di Bucci e Carafoli solleva la questione dell'affidabilità dei dati scientifici discussi pubblicamente e delle controversie disinfornate che si possono generare. Se il caso fosse vero, l’esperimento solleverebbe diverse questioni, di cui tre sono a mio giudizio le più interessanti:

  1. lasciando da parte il consenso informato, perché ci troviamo in Cina dove questa procedura risulta piuttosto estranea alla mentalità collettivista prevalente, la questione più generale è se, ammesso che vi fosse il consenso dei genitori, fosse moralmente lecito fare un esperimento su embrioni umani, introducendo modifiche anche nella linea germinale;
  2. come si inquadra il fatto che lo sperimentatore non sia stato preciso nell’uso del sistema enzimatico di taglio, modifica e rammendo del DNA;
  3. cosa possono fare i ricercatori per evitare che venga introdotto qualche divieto irragionevole alla ricerca, ovvero se ha senso una moratoria volontaristica lanciata da alcune delle migliori teste della biomedicina occidentale, ma non firmata e criticata sempre da alcune delle migliori teste della biomedicina occidentali

La questione di cui al primo punto è stata a più riprese discussa nel secolo scorso da qualche scienziato, da qualche divulgatore o da qualche scrittore, ed è diventata un tema seriamente analizzato agli inizi degli anni Settanta; poi ancora nei dintorni del 1990, quando è stata effettuato il primo intervento clinicamente controllato ed eticamente approvato di terapia genica: fu stabilito, a larga maggioranza e mai più messo in discussione, che sulla linea germinale non si deve intervenire. Noi non avremmo il diritto di interferire con il caso e la selezione naturale, cioè con la “naturale” determinazione del pool genico della future generazioni.

Le perplessità ragionevoli riguardavano il fatto che molti geni malattia sono stati selezionati dagli agenti infettivi perché davano un vantaggio agli eterozigoti. Sarebbe stupido privare le future generazioni di geni che sono patogeni in omozigosi ma proteggono l’eterozigote (ma se il gene drive eliminasse le zanzare vettrici di malaria, perché no?). Inoltre, alcune varianti del gene potrebbero codificare per proteine diverse a seguito dei rimaneggiamenti (splicing), con effetti diversi sul fenotipo, di tipo polifunzionale. Infatti, il gene CCR5 (modificato da He) è polifunzionale, perché implicato nella resistenza ai virus HIV e anche in modifiche che interessano aree del cervello correlate con la memoria a breve termine e l’apprendimento.

Non penso si debba considerare eccezionale o intoccabile la linea germinale, rispetto a quella somatica. Nella misura in cui si conosceranno le funzioni dei geni, vi saranno le prove – intendo solide indicazioni dopo sperimentazioni su animali – che gli effetti “collaterali” non saranno dannosi e l’impatto a livello popolazione rimane inesistente, si dovrebbe consentire l’intervento sulla linea germinale umana.

L’argomento per cui mancherebbe il consenso dei nascituri è debole, perché oggi i genitori non chiedono il consenso ai nascituri quando decidono di far nascere un bambino pur sapendo che sarà gravemente malato. Ricordo le discussioni sui donatori di midollo programmati, dove si è visto che i bambini messi al mondo per usare il midollo o il cordone ombelicale non sono stati trattati come un mezzo, ma anch’essi come un fine (Kant).

La questione di cui al secondo punto dipende dal fatto che non sono state sviluppate delle linee guida internazionalmente negoziate su come procedere nell’editare il genoma umano. Tutti riconoscono che He ha commesso errori, ed è fuori discussione che la competenza e l’etica nella good clinical pratice sono inseparabili. Gli errori sono probabilmente anche la conseguenza del fatto che non poteva chiedere supporto a ricercatori più bravi né far circolare l’informazione sull’esperimento – che di sicuro però era noto al Ministero della Salute cinese, dove He pare fosse di casa. È chiaro che il nostro è stato un pasticcione, ma questa è una conseguenza anche del clima esageratamente di sospetto e moralista che nel mondo occidentale interessa la ricerca biomedica, a causa di cambiamenti culturali e tragici misfatti. Non vorrei essere tacciato di blasfemia, ma noi celebriamo Pasteur, Koch, Behring, e molti altri in quanto eroi della medicina, ma gli esperimenti imprecisi, ovvero temerari e in diversi casi mortali, che effettuarono su soggetti umani, li consegnerebbero oggi al carcere per molti anni. Non sto relativizzando.

Perché la moratoria sull'uso dell'editing genetico (CRISPR) è inutile e dannosa

La questione di cui al punto tre si presterebbe a una lunga discussione etico-sociologica. Penso che la moratoria chiesta da Lander&Co sia un atto un po’ irresponsabile. Come lo fu la moratoria che nel 1973 portò alla conferenza di Asilomar sul DNA ricombinante. E suona quasi beffarda la firma sull’ultima del novantaduenne Paul Berg, che era primo firmatario della moratoria del 1973. Quella moratoria e la conferenza che si concluse con la tesi che non esisteva un bio-rischio accertabile e che bastava fare regole stringenti per l’uso del DNA ricombinante ebbe l’effetto di scatenare, comunque, la tecnofobia sociale e politica contro le biotecnologie. I biologi molecolari pensano ancora che fosse un segno di responsabilità – moratoria più conferenza e dichiarazione tranquillizzante dei massimi esperti – ma fu letto come una presa in giro da una parte dell’opinione pubblica, che applicando la disposizione umana al complottismo immaginò malafede e conflitto di interesse dei ricercatori. Joshua Leberberg (ma anche James Watson che non aveva ancora manifestato le debolezze senili di questi anni) si rese conto dell’errore, e presagì le ricadute dannose per la scienza. Si potrebbe anche ricordare quel che accadde, a proposito di moratorie, quando nacque Dolly.

Alla luce di questi precedenti, anche la moratoria sull’uso dell’editing genomico per fare modifiche ereditarie su embrioni umani è sbagliata oltre che inutile, visto che non ha nessuna forza giuridica o sanzionatoria reale. Michele de Luca ha scritto, al contrario, che il caso cinese deve portare i laboratori occidentali che usano questa tecnica a fare più ricerca su embrioni umani, senza farli nascere, e che sarebbe dannoso mettere in mano ai governi qualche pretesto per vietare la ricerca su embrioni umani. Come De Luca, anche Church, Dealy, Doudna e vari altri non hanno aderito alla moratoria.

Gli scienziati davvero responsabili non dovrebbero chiedere una moratoria, che a livello di singoli cittadini o scienziati non ha alcun senso, ma dovrebbero chiedere di fare più ricerca perché è l’unico modo efficace per disincentivare smanettamenti pericolosi nei Paesi non democratici e non liberali. L’Occidente ha le migliori regole e i più efficaci controlli per evitare abusi. È vero che ne accadono ugualmente, ma suona paradossale che chi sta messo meglio come regole ed etica della scienza invochi una moratoria. La dovrebbero nel caso chiedere i cinesi, se proprio volessero garantirsi il tempo di raggiungere la maturità scientifica e l’etica occidentale.