Vecchio è bello

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Negli ultimi anni la comprensione dei processi di invecchiamento negli esseri umani e in molti altri animali tipicamente studiati dalla scienza, è notevolmente progredita. Ora sappiamo che si tratta di meccanismi altamente regolati e non causali. Anche le cellule invecchiano e questo processo si chiama senescenza cellulare.

Negli anni passati le nostre indagini hanno svelato i meccanismi di questo invecchiamento cellulare: i nostri cromosomi sono frammenti di DNA lineare con un inizio e una fine. Queste estremità si chiamano telomeri. I telomeri si accorciano ogni volta che una cellula si duplica. Quando i telomeri diventano troppo corti - e questa è stata la nostra scoperta - le cellule li riconoscono come DNA danneggiati, una serissima minaccia per l'integrità del nostro genoma. Smettono quindi di proliferare, diventando senescenti e incapaci a riprodursi. Questo impedisce un normale ricambio cellulare nell'organismo causando, si pensa, tutta quella serie di disfunzioni associate all'invecchiamento. Nella pelle si è calcolato che quasi un terzo di tutte le cellule diventa senescente in primati (come l'uomo) molto vecchi.

Queste osservazioni potrebbero fare pensare che la senescenza è un meccanismo cellulare da contrastare. In realtà recentemente si è scoperto che la senescenza cellulare ci difende anche dai tumori. I risultati prodotti dal nostro gruppo presso l'IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) di Milano, hanno dimostrato che l'attivazione oncogenica, l'evento cioè alla base della trasformazione cellulare e insorgenza tumorale, è un evento intrinsecamente lesivo dell'integrità del DNA. In altre parole, gli oncogeni rompono il DNA, altrimenti intatto, della cellula e la mandano in senescenza.

Questo invecchiamento precoce è un gran vantaggio per tutti noi. Perché una cellula senescente non può proliferare e di conseguenza non si espanderà fino a diventare un tumore. Perciò la senescenza indotta dagli oncogeni è un meccanismo che ci protegge dal cancro. Abbiamo anche scoperto che i tumori sorgono da quelle rare cellule che riescono a uscire dallo stato di senescenza e poi a proliferare in modo incontrollato.

Ma c'era un altro meccanismo da chiarire: come si innesca la senescenza cellulare in seguito all'attivazione di un oncogene? Con il nostro lavoro abbiamo scoperto che l'attivazione di un oncogene porta all'attivazione di un sistema di protezione cosiddetto del check-point che arresta la proliferazione cellulare ogni volta che il DNA genomico viene alterato o danneggiato. La sequenza degli eventi perciò è la seguente: un oncogene viene attivato (per mutazione o per traslocazione che ne altera il livello di espressione) e questa elevata attività oncogenica causa rotture del DNA; il DNA danneggiato viene prontamente riconosciuto e questo causa l'attivazione del checkpoint con conseguente arresto cellulare e stabilirsi della senescenza cellulare. Abbiamo dimostrato che i geni del check-point sono realmente la causa della senescenza perché la loro inattivazione indotta sperimentalmente (un evento che però accade spontaneamente nella evoluzione dei tumori umani) porta alla uscita dalla senescenza e alla proliferazione di una cellula esprimente un oncogene e con un genoma danneggiato, una cellula prona perciò ad acquisire ulteriori mutazioni.

Abbiamo anche scoperto come gli oncogeni inducono la rottura del DNA: gli oncogeni alterano il normale e delicato processo di replicazione del DNA della cellula e così facendo lo danneggiano. La replicazione è indispensabile a questo processo, abbiamo infatti notato che in assenza di replicazione del DNA gli oncogeni non causano danno genomico.

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