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Sotto stress l'RNA antisenso salva le cellule

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Cominciamo con un ripasso sui libri di testo: Il DNA è formato da due filamenti orientati in direzioni opposte. Molte zone del DNA genomico di una cellula contengono contemporaneamente due geni: uno su un filamento, che codifica per le proteine (mRNA); e uno sull'altro filamento, che viene invece trascritto in un RNA non codificante. Quest’ultimo RNA viene definita "antisenso". Più del 70% degli mRNA sono associati con RNA antisenso (AS).

Ebbene: fino ad ora si riteneva che il compito del RNA antisenso, accoppiandosi in maniera speculare a tratti di RNA codificante, fosse di regolare negativamente la traduzione delle proteine, cioè farne produrre di meno. Ora però, una ricerca appena pubblicata su Nature scopre una nuova funzione. “Abbiamo scoperto", spiega Stefano Gustincich, docente presso la SISSA e coordinatore dello studio, "che una particolare categoria di RNA non-codificante antisenso regola la sintesi proteica del gene senso presente nella stessa regione del genoma”.                   

Lo studio, che ha coinvolto, fra gli altri, Stefano Biffo e Claudio Santoro dell’Università del Piemonte Orientale, è iniziato cinque anni fa, quando è stato osservato che i malati di Parkinson mostravano un deficit della proteina UCHL1. In condizione di stress, come nel caso di carenza di nutrienti, la cellula risponde attuando due piani di interventi: controllare l’integrità del DNA e valutare la possibilità di superare indenne questo problema, oppure attiva tutti quei meccanismi che portano alla diminuzione delle attività cellulari. In queste condizioni, la proteina UCHL1 svolge un ruolo fondamentale per la sopravvivenza della cellula. “Non era chiaro però come UCHL1 venisse attivata, ma studiando gli RNA antisenso per la proteina abbiamo notato che questo RNA è formato da due porzioni: quella antisenso vera e propria che si appaia all’RNA che codifica la proteina, e la porzione SINEB2. Proprio la porzione SINEB2 è responsabile dell’aumento della sintesi proteica” spiega il biologo molecolare triestino. Quando nella cellula un RNA AS incontra il suo mRNA, la sintesi della proteina codificata da quest’ultimo incomincia dunque ad aumentare. In condizioni fisiologiche l’RNA AS si trova nel nucleo, ma al subentrare di uno stress si trasferisce nel citoplasma per potersi legare al messaggero.

Per capire meglio il meccanismo d’azione del RNA AS, i ricercatori hanno “stressato” la cellula con la rapamicina, un farmaco utilizzato normalmente per evitare il rigetto dei trapianti, che agisce bloccando la traduzione cellulare. Come risultato si è avuto che i neuroni trattati con rapamicina hanno un livello di sintesi di UCHL1 maggiore, che permette alla cellula di mettere in atto tutti i piani di intervento anti-stress.

Lo stress appunto, nei modelli animali, ha attivato un meccanismo che ha portato all’uscita dal nucleo cellulare del RNA non-codificante antisenso per la proteina UCHL1. Senza ulteriore dispendio di energia, attraverso questo meccanismo, è stata garantita la sintesi di proteine necessarie per la transitoria sopravvivenza cellulare. “Lo studio dei pathway che si innescano a partire dal RNA AS apre nuove strade per la cura del Parkinson, dato che nei malati il livello della proteina UCHL1 è molto basso” spiega Gustinicich. E’ da tenere anche in considerazione il ruolo della rapamicina, che potrebbe essere utilizzata  per ritardare l’insorgenza di malattie come l’Alzheimer e il Parkinson.

I ricercatori hanno inoltre osservato che l’azione stimolante non dipende dal gene: se si sostituisce infatti, la porzione antisenso con l’analoga di un altro gene, SINEB2 mantiene la sua azione stimolante, ma sul nuovo gene. Questa peculiare proprietà di SINEB2 potrebbe essere adoperata anche per aumentare la produzione industriale delle proteine con un abbassamento dei costi, ma soprattutto per poter curare malattie dovute all’aplosufficienza. “Ognuno di noi possiede due geni per una proteina", continua Gustincich. "In molte malattie come anemie o malattie neurodegenerative, però, uno dei due è malfunzionante. Gli RNA AS potrebbero quindi essere utilizzati per aumentare i livelli delle proteine d’interesse”.

La regolazione proteica da parte di RNA AS scoperta in questa ricerca rappresenta inoltre un meccanismo biologico universale, dato che è stato mostrato come lo stesso processo sia presente anche in altri organismi viventi, come le piante. 

La ricerca non sarebbe stata possibile senza il contributo dei ricercatori del Riken Institute di Yokohama, del San Raffaele di Milano e dell’Hospitalet de Llobregat. I finanziamenti provengono dal progetto "Dopamine" (Commissione Europea, Settimo Programma Quadro), nonché da Giovanni Armenise-Harvard Foundation e dalla Compagnia di San Paolo.

L'articolo apparso su Nature

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