Le prime cure disponibili dalla medicina del DNA

Salsabil, palestinese, è stata la prima nel 2000; a seguire altri 9 bambini provenienti da tutto il mondo, tra cui Valerio, italiano: erano tutti malati di immunodeficienza severa combinata da carenza di adenosina deaminasi (ADA-SCID) e ora vivono una vita normale grazie al protocollo di terapia genica sviluppato presso l'Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (HSR-TIGET), a Milano.

Il gruppo di ricerca multidisciplinare dell'HSR-TIGET, composto da pediatri, immunologi, biologi molecolari e infermieri, ha pubblicato all'inizio dell'anno sul New England Journal of Medicine i risultati di uno studio durato quasi 10 anni. Oltre alla descrizione del protocollo terapeutico, viene riportato il follow-up (da 1,8 a 8,0 anni) sui 10 bambini inclusi nel trial clinico: 8 di loro non necessitano più di terapia farmacologica (la sostituzione dell'enzima mancante nei malati), e tutti sono in buone condizioni di salute. La protezione dalle infezioni e i miglioramenti nello sviluppo fisico ottenuti dopo la terapia genica permettono loro di svolgere una vita normale: vanno a scuola, fanno sport e hanno una vita sociale e affettiva del tutto simile a quella dei loro coetanei sani.

Considerando che la loro malattia è fatale nella prima infanzia e comporta l'assenza di una risposta immune efficace con infezioni ricorrenti, gravi disturbi della crescita e del comportamento, oltre a danni al fegato, allo scheletro e al sistema nervoso, il risultato si commenta da solo.

L'ADA-SCID è una malattia genetica ed è dovuta alla presenza di alterazioni nel gene che codifica l'enzima adenosin deaminasi. Tali alterazioni determinano un difetto nel metabolismo delle purine (molecole costituenti del DNA), con conseguente accumulo di intermedi tossici nelle cellule e nei tessuti. I precursori delle cellule immunitarie sono particolarmente sensibili a questo tipo di tossicità, ragion per cui i malati non sviluppano il sistema immunitario. Le cure disponibili fino all'avvento della terapia genica erano il trapianto di midollo o la  sostituzione dell'enzima ADA mancante con la somministrazione di quello bovino. La prima possibilità ha il problema di trovare il donatore giusto, oltre a presentare il rischio di un rigetto, mentre la seconda non sempre è efficace, può sollecitare risposte anticorpali e ha un costo economico estremamente elevato.

Il protocollo di terapia genica sviluppato all'HSR-TIGET è al contrario una cura molto efficace e sicura. Per realizzarla, è necessario isolare le cellule staminali dal midollo osseo dei pazienti e infettarle "in vitro" con un retrovirus che trasporta la versione normale del gene ADA. La reinfusione delle cellule così manipolate nei bambini malati ha luogo dopo un blando trattamento con busulfano, un chemioterapico che serve a preparare il terreno per il loro attecchimento. In questo modo le cellule "guarite" trovano le condizioni ideali e sfruttano il loro vantaggio selettivo per ripopolare il sistema immunitario. A pochi mesi di distanza dal trattamento i bambini tornano a fare una vita normale.

Il protocollo ADA-SCID è il primo vero successo della terapia genica a livello mondiale. Un protocollo analogo sviluppato in Francia e rivolto a un diverso tipo di immunodeficienza combinata congenita (SCIDX1) è risultato efficace in termini di ricostituzione del sistema immunitario, ma ha presentato gravi problemi di sicurezza. Infatti, alcuni dei bambini trattati hanno sviluppato una leucemia dovuta all'inserzione del vettore virale nei pressi di un gene importante per il controllo della proliferazione cellulare.

Si sta ora procedendo, attraverso la mediazione della Fondazione Telethon che ha finanziato il progetto fin dal suo inizio in joint-venture con la Fondazione San Raffaele, alla registrazione del protocollo ADA-SCID presso l'EMEA (European Medicines Agency), l'autorità europea competente, affinché possa essere dispensato attraverso il Sistema sanitario nazionale. Le cellule staminali contenenti il gene normale hanno già ricevuto proprio dall'EMEA la designazione di "farmaco orfano", primo passaggio necessario in questo iter.

Altri bambini sono stati trattati dal 2006 ad oggi sempre con la stessa efficacia, e l'HSR-TIGET è diventato il centro di riferimento mondiale per la terapia dell'ADA-SCID, un centro che all'estero ci invidiano per la sua innovatività, eccellenza e produttività. La disponibilità di investimenti privati (Fondazione Telethon e Fondazione San Raffaele) distribuiti in maniera severamente meritocratica ha permesso in questo caso all'Italia di emergere a livello internazionale nel campo delle terapie innovative: un esempio di come anche da noi una distribuzione dei fondi oculata e rigorosa serva a far crescere l'eccellenza.

Inoltre, l'esperienza sviluppata negli anni sulla messa a punto di questa terapia innovativa sta permettendo ai ricercatori dell'Istituto milanese di procedere a passi più spediti nell'elaborazione di protocolli di terapia genica per altre malattie. Tra queste si possono elencare ad esempio alcune patologie genetiche molto rare e molto gravi, quali la sindome di Wiskott-Aldrich e la leucodistrofia metacromatica, ma anche malattie più comuni e ad alto impatto socio-economico, soprattutto nel bacino mediterraneo, quali la talassemia e l'anemia falciforme e anche alcune malattie acquisite.