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Vaxzevria: rischi rari ma plausibili

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In questi giorni è atteso il nuovo parere di EMA, l'agenzia del farmaco europea, sui casi di alcuni tipi di trombosi estremamente rari e associati a un livello ridotto di piastrine nel sangue registrati nei giorni successivi alla somministrazione del vaccino contro Covid-19 AstraZeneca. Negli ultimi giorni l'osservazione di alcune decine di casi in Europa prevalentemente avvenuti in giovani donne, ha spinto diversi paesi europei a raccomandarne l'uso solo sopra i 60 anni di età, in maniera simile a quello che era successo un paio di settimane fa. Questa volta l'Italia sta aspettando il parere di EMA e procede con le somministrazioni tra i 18 e i 79 anni. Tuttavia la comunicazione dei media e anche quella della stessa agenzia europea non è andata oltre la valutazione statistica di rischi e benefici, senza considerare il fatto che gli eventi avversi si stanno manifestando in una categoria di persone che ha un rischio estremamente basso di andare incontro a un decorso grave nel caso in cui contraesse Covid-19.

Crediti immagine: Erhabor Osaro / Wikipedia. Licenza: CC BY-SA 3.0.

L'ultima notizia del decesso a Genova di una giovane donna colpita da trombosi cerebrale dieci giorni dopo la vaccinazione con Vaxzevria (neo-denominazione del vaccino AstraZeneca contro Covid-19), segue quella della decisione di alcuni stati europei, tra cui Germania e Paesi Bassi, di limitare l'impiego di tale vaccino alle persone di età superiore ai 60 anni.

In Italia, AIFA, questa volta, non si è allineata alle decisioni del nord Europa e prosegue la campagna vaccinale con platea estesa dai 18 ai 79 anni; l'opinione pubblica del paese, sballottata dalle ondivaghe dichiarazioni provenienti dalla stampa e, ancor più, dalla televisione e dai social, ha tutti i motivi per essere confusa.

Ieri Marco Cavaleri, che riveste il ruolo di Head of Health Threats and Vaccines Strategy all’interno dell’agenzia europea del farmaco EMA, ha dichiarato a Il Messaggero che l’agenzia per cui lavora avrebbe già raggiunto la conclusione che il nesso di causalità esiste e che probabilmente l’utilizzo del vaccino verrà consigliato solo sopra una certa età, salvo poi essere smentito da EMA stessa poche ore più tardi.

Finora, le dichiarazioni ufficiali di EMA si sono limitate a ribadire che i benefici sopravanzano i rischi, senza mai delimitare i limiti di età entro i quali questa conclusione è vera.

Vale la pena, infatti, di ribadire quanto avevo già scritto il 17 marzo: il rischio vaccinale, per quanto piccolo, dovrebbe essere confrontato con il rischio di morte o danno permanente causato dalla malattia che si vuole prevenire (che, nel caso di Covid-19, è età-dipendente).

Un giro nel sito di EMA può aiutare a capire se e come il suo Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) declini questo concetto negli aggiornamenti sulla sicurezza, che valutano i dati di vaccino-vigilanza raccolti nei paesi dell'Unione europea e in Norvegia, Islanda e Liechtenstein e li integrano con eventuali notizie sulla sicurezza provenienti dal resto del mondo.

L'attenzione si focalizza su due tipi di eventi avversi, definiti AESI (adverse events of special interest), che si sono manifestati separatamente o insieme e, possibilmente, collegati: la piastrinopenia e la trombosi.

Per quanto riguarda la forma immuno-mediata della prima (ITP, porpora trombocitopenica immune), l'EMA dichiara che proseguirà l'indagine sui singoli report e sulla letteratura esistente, ma, al momento, ritiene che i casi riportati da EudraVigilance "non rivelano un quadro che confermi una relazione causale di ITP con Comirnaty", il vaccino di Pfizer, e neppure con AstraZeneca. Nel caso la relazione di causa-effetto fosse confermata o considerata probabile, "può essere necessaria un'azione regolatoria, che prende di solito la forma di un aggiornamento della descrizione delle caratteristiche del prodotto nel foglietto allegato alla confezione" (cioè, verrà annotata nel bugiardino).

Per quanto riguarda gli eventi tromboembolici successivi alla vaccinazione con Vaxzevria, il PRAC asserisce che "Non c'è, al momento alcuna indicazione che il vaccino abbia causato queste condizioni, che non rientrano nella lista dei suoi possibili effetti collaterali. La posizione del PRAC è che i benefici del vaccino continuano a superare i suoi rischi e che si può continuare a somministrarlo mentre prosegue l'indagine sui casi di tromboembolismo".

Anche se ammette che il numero di eventi tromboembolici è un po' più alto di quello degli eventi che si sono verificati nella popolazione di uguali caratteristiche in epoca pre-pandemica (oltre che con sede più anomala), EMA non raccomanda nessun cambio d'uso del vaccino, imputando la più frequente manifestazione di trombosi associata a piastrinopenia in donne di età inferiore ai 55 anni al fatto che esse rappresentavano le destinatarie prevalenti del vaccino Vaxzevria.

La raccomandazione di rivolgersi a un medico in caso di sintomi sospetti quali "persistente sanguinamento, dispnea con dolore al petto, visione offuscata o mal di testa grave che tende a peggiorare" nei giorni successivi alla vaccinazione, suona, a dir poco, pleonastica e la posizione complessiva di EMA reticente, se si pensa che, dal punto di vista patogenetico, il meccanismo che porta alla piastrinopenia, eventualmente associata alla formazione di trombi, se non è ancora stato completamente definito, è comunque lungi dall'essere incomprensibile o sorprendente: altri patogeni, oltre a SARS-CoV-2, inducono la ITP, in particolare Helicobacter pylori, il virus dell'influenza H3N2, i virus varicella zoster, Zika e Dengue.

È stato ipotizzato che gli anticorpi prodotti dall'organismo per eliminare i virus abbiano una potenziale reattività crociata con gli antigeni di superficie delle piastrine o dei loro precursori, i megacariociti, per via di un mimetismo molecolare (molecular mimicry) che già in passato si è pensato fosse responsabile anche dell'ITP associata a vaccini contro influenza, poliomielite, pneumococco, epatite, morbillo-parotite-rosolia e rabbia. Le piastrine e i megacariociti sulla cui membrana aderiscono gli anticorpi diventano suscettibili alla fagocitosi reticoloendoteliale (per lo più splenica) e/o alla lisi diretta da parte dei linfociti T citotossici.

I virus a RNA, in alternativa al molecular mimicry, potrebbero infettare direttamente le piastrine, anche in assenza di ACE2, e innescare la traduzione dell'RNA al loro interno. Non si deve, infatti, dimenticare, come ammonisce Hamid Merchant, farmacologo all'Università di Huddersfield in un commento sul British Medical Journal alla notizia della sospensione temporanea di AstraZeneca dello scorso 11 marzo, che le piastrine sono cellule che sovvertono ogni logica: pur essendo prive di nucleo, sono coinvolte nella traduzione dell'mRNA e riescono a sintetizzare proteine.

Non è allora irragionevole, secondo Merchant, l’ipotesi che i vaccini genetici contro Covid-19 possano infettare direttamente piastrine e megacariociti, innescandovi la traduzione dell'mRNA e la sintesi della proteina spike, cui consegue la reazione autoimmune.

Oltre al loro ruolo critico nell'emostasi e nella trombosi, le piastrine hanno dato prova di essere cellule versatili in molti altri processi fisiopatologici come risposte immunitarie innate e adattive, aterosclerosi, angiogenesi, sviluppo dei vasi linfatici, rigenerazione epatica e metastasi tumorali.

Si è già fatto cenno in precedenza al collegamento tra gli anticorpi IGHV3-53/ IGHV3-66 individuati da Rappuoli e gli autoanticorpi antifosfolipidi, interferenti con la coagulazione, che si trovano in almeno la metà dei soggetti con piastrinopenia autoimmune, nonché nei malati a prognosi più infausta per Covid-19. Nei pazienti affetti da Covid-19 si è visto che le piastrine si aggregano e si attivano più rapidamente, favorendo così la formazione precoce del trombo.

La HIT (Heparine Induced Thrombocytopenia), che è stata citata in relazione ai casi europei che associano trombosi e piastrinopenia, è a sua volta una patologia autoimmune, in cui immunoglobuline dirette verso epitopi del fattore piastrinico 4 (PF4), neoformantisi sulla superficie piastrinica a seguito dell'unione con l'eparina, non colpiscono il farmaco, ma le piastrine stesse. In letteratura sono stati descritti rarissimi casi di cosiddetta "HIT spontanea", in cui i pazienti producono IgG anti-PF4 senza mai essere stati sottoposti a terapia eparinica e che forse è innescata dall'esposizione a polianioni (quali sono gli stessi acidi nucleici o i glicosaminoglicani) oppure da infezioni.

I ricercatori del Paul Ehrlich Institut hanno rilevato che anche l'associazione piastrinopenia/trombosi dei casi emersi in Europa dopo vaccino Vaxzevria ricalca quella della HIT e hanno proposto di chiamarla VIPIT (vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia) per non ingenerare confusione.Nel sangue prelevato dai nove pazienti tedeschi e austriaci studiati, le piastrine messe in vitro a contatto col vaccino AstraZeneca avevano una reattività aumentata, forse per un legame diretto con l'adenovirus vettore.

Fuori dall'Europa, le segnalazioni di trombocitopenia post vaccinale nei database statunitense VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) e britannico MHRA (Medicines & Healthcare products Regulatory Agency) sono 150, a fronte di milioni di dosi di vaccino inoculate; anche se i casi reali sono probabilmente molti di più, dal momento che nelle forme autoimmuni il numero basso delle piastrine non si traduce ipso facto in manifestazioni emorragiche e spesso viene scoperto solo con l'esecuzione dell'esame emocromocitometrico, essi riguardano, comunque, una quota molto piccola dei vaccinati.

Tuttavia, l'etica e la scienza non consentono di liquidarli come lo scotto statisticamente non significativo da pagare per l'uscita dalla pandemia: accertare l'eventuale meccanismo di induzione delle coagulopatie da parte dei vaccini anti Covid-19 (ferma restando la loro imprescindibilità a livello generale) è necessario per individuare gruppi di soggetti con particolari controindicazioni, specialmente tra le persone più giovani e sane.

 

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