La Policitemia Vera (PV) è una neoplasia delle cellule staminali midollari caratterizzata da deregolazione nella produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine che può evolvere in mielofibrosi o leucemia acuta.
La malattia insorge a seguito della mutazione V617F del gene JAK2 (Janus kinase 2), una tirosin chinasi che viene costitutivamente attivata dalla mutazione, ma non è ancora chiaro come questa mutazione influenzi il comportamento delle staminali ematopoietiche CD34⁺.
La stessa mutazione è presente anche in altre condizioni patologiche analoghe quali la Trombocitemia Essenziale e la Mielofibrosi Idiopatica e benché sia indubbio il suo ruolo causativo nell’insorgenza del fenotipo mieloproliferativo, altri pathway devono essere necessariamente coinvolti per spiegare la patogenesi di queste tre differenti malattie.

Per identificare le anomalie molecolari che definiscono la PV a livello delle cellule staminali, un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine ha analizzato il profilo di espressione genica di 19 pazienti JAK2 V617F-positivi.
Nel loro studio, apparso recentemente sul New England Journal of Medicine, gli autori hanno indagato le alterazioni di espressione genica tenendo conto innanzitutto delle variazioni legate al sesso: negli uomini hanno infatti identificato un maggior numero di geni deregolati; mentre nelle donne hanno riconosciuto un maggior numero di pathway molecolari coinvolti, addirittura tre volte quello degli uomini, incluso il pathway del pentoso fosfato che non risulta attivato in nessun paziente di sesso maschile.

Eliminando i geni potenzialmente legati al sesso, gli autori hanno identificato 102 geni con espressione differenziale che potrebbero rappresentare il cuore molecolare della patogenesi della PV. Utilizzando un approccio non-supervisionato i ricercatori hanno poi imposto il raggruppamento dei pazienti con PV e di alcuni controlli normali sulla base dei 102 geni identificati: i campioni neoplastici si sono suddivisi in due gruppi distinti di cui uno eterogeneo rispetto all’espressione dei geni in esame e totalmente separato dai controlli sani, l’altro più omogeneo e sovrapponibile ai controlli relativamente all’espressione dei trascritti.
Osservando le caratteristiche cliniche dei due gruppi di pazienti si nota che essi non differiscono significativamente rispetto all’età, al carico mutazionale JAK2 V617F, alla conta di globuli bianchi e piastrine o alla predominanza clonale. Differenze significative si riscontrano invece se si considera la durata della malattia, il livello di emoglobina, la frequenza degli eventi tromboembolici, la splenomegalia, l’esposizione a chemioterapici, la trasformazione leucemica e la sopravvivenza. Ciò indica che il comportamento della patologia è aggressivo nel primo gruppo e indolente nel secondo e potrebbe aprire nuove prospettive di stratificazione molecolare dei pazienti, soprattutto in considerazione della bassa frequenza di anomalie citogenetiche riscontrate nei pazienti con PV prima della trasformazione maligna.

I meccanismi alla base della deregolazione genica nei due gruppi di pazienti con andamento aggressivo o indolente non sono noti, tuttavia l’espressione genica sembra essere intrinseca alla cellula piuttosto che essere causata da fattori esterni. Benché in altri studi non siano state osservate differenze trascrizionali tra pazienti che portano la mutazione rispetto ai non mutati, resta da determinare quanto la mutazione JAK2 V617F influenzi l’espressione genica.
Anche in questo studio non si denotano variazioni trascrizionali sulla base della carica allelica della mutazione JAK2 V617F, suggerendo la presenza di altri importanti pathway nell’insorgenza della patologia. All’interno dei 102 geni fondamentali per la PV si trovano infatti trascritti che regolano l’attivazione dei pathway di Notch ed Hedgehog e che collegano questi pathway con la via di segnale di JAK2-STAT3 e con l’attivazione di NFkB e di HIF-1a. Altre importanti anomalie riguardano proteine della matrice cellulare, che sottolineano l’importanza dello stroma anche in questa patologia come già confermato per altri linfomi, e citochine infiammatorie, che confermano ulteriormente il legame tra infiammazione e coagulazione già riscontrato nella PV.

Benché per avere una visione globale della complessità della patologia sia necessario tener conto anche degli eventuali effetti epigenetici sul trascrittoma, questo studio fornisce nuove importanti informazioni sulle anomalie genetiche della PV, stabilisce le basi molecolari della eterogeneità della patologia e identifica geni e pathway che possono rappresentare possibili target molecolari al di fuori del pathway di signaling canonico di JAK2, oltre ad identificare nuovi geni potenzialmente coinvolti nel promuovere la mielofibrosi, l’infiammazione e la trombosi.