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La porta socchiusa delle staminali neurali per la cura della sclerosi multipla progressiva

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Immagine al microscopio di cellule staminali neurali umane, marcate per la proteina Sox2 (in verde, contenuta all'interno del nucleo) e la proteina vimentina (in rosso, proteina strutturale del corpo della cellula)

Il team guidato da Gianvito Martino dell'IRCSS San Raffaele ha pubblicato i risultati del primo trail clinico di fase I per il trattamento della sclerosi multipla nella sua forma più grave (progressiva) con cellule staminali neurali: una ricerca che dura da molti anni, e che ha mostrato la capacità di queste cellule d'innescare processi rigenerativi, immunomodulanti e protettivi. 

Nell'immagine: cellule staminali neurali umane, marcate per la proteina Sox2 (in verde, contenuta all'interno del nucleo) e la proteina vimentina (in rosso, proteina strutturale del corpo della cellula). Entrambe le proteine sono marcatori delle cellule staminali neurali. Crediti immagine: Yurui Sun. 

Il 2023 è iniziato con la pubblicazione sulla rivista Nature Medicine dei risultati del primo trial clinico sull’impiego di cellule staminali neurali per il trattamento della sclerosi multipla progressiva, una variante più severa della malattia autoimmune, a oggi priva di trattamenti efficaci. 

Per quanto preliminari, i risultati non solo dimostrano la fattibilità e la sicurezza dell’intervento, ma supportano un paradigma alternativo, e più a “portata di clinica”, della medicina rigenerativa: il meccanismo con cui le cellule staminali trapiantate agiscono non è tanto di sostituzione delle cellule danneggiate, quanto di protezione, supporto e stimolazione dei processi rigenerativi, fino a coinvolgere anche le popolazioni staminali residenti. Le cellule trapiantate, attratte dai segnali infiammatori, migrano fino alla sede del danno e creano un microambiente “curativo” che permette alle cellule colpite di riprendersi e ripararsi. 

Se l’iniziale entusiasmo per le staminali e la nascita della medicina rigenerativa si basavano sull’obiettivo di usare le staminali per sostituire le cellule mancanti o danneggiate, questo risultato rimane, ancora oggi, il più elusivo. Al contrario, il potere del “secretoma” delle cellule staminali, ovvero l’insieme di sostanze rilasciate nell’ambiente circostante, ha acquisito sempre più rilievo tra gli esperti del settore. La squadra di Gianvito Martino, responsabile dello studio e direttore scientifico dell’IRCCS San Raffaele di Milano, ne studia le applicazioni terapeutiche da anni, con particolare interesse per le cellule staminali neurali e la loro potenzialità di intervento sulla sclerosi multipla, dai risultati robusti sui modelli animali, fino al primo trial clinico sull’essere umano. 

Lo studio 

Grazie al sostegno dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) e della sua fondazione (FISM), nel maggio 2017, dodici pazienti affetti da sclerosi multipla progressiva, una malattia autoimmune neurodegenerativa che colpisce il sistema nervoso, sono stati iscritti al primo trial clinico di fase I, ovvero che testa la sicurezza del trattamento, per un trapianto di cellule staminali neurali. I soggetti presentavano una condizione avanzata della malattia, con un grado di disabilità sensoriale e motoria elevato (tutti necessitavano di assistenza per camminare), ma soprattutto non rispondevano ad alcun trattamento farmacologico approvato. I pazienti, dopo una valutazione clinica e neurofisiologica iniziale, sono stati suddivisi in quattro gruppi e hanno ricevuto una singola somministrazione intratecale (direttamente nel liquor spinale tramite una iniezione lombare) di cellule staminali neurali, o progenitori, di origine fetale (NPCs, neural progenitor cells). «Quella di andare verso la via liquorale è stata una scelta che abbiamo condiviso fin dall’inizio perché sapevamo che avevamo a che fare con una malattia cronica multifocale; sapevamo già che andare ogni volta su ogni singola lesione non era pensabile» spiega Gianvito Martino, responsabile dello studio «lavoriamo sul liquor da quando siamo nati, è un po’ la nostra casa, quindi con quell’esperienza pregressa abbiamo pensato potesse essere una soluzione da provare e sono usciti risultati interessanti». 

I gruppi differiscono per aver ricevuto quantità crescenti di cellule per testare la dose massima sicura del trattamento. L’équipe di ricerca ha poi seguito i pazienti per due anni, valutando la presenza di reazioni avverse e potenziali miglioramenti. 

Prima la buona notizia: nessun soggetto ha riportato complicazioni correlate al trattamento. Nonostante le dimensioni ridotte del campione, questo risultato è fondamentale per continuare su questa strada e avviare studi più ampi che verificheranno ulteriormente la sicurezza del trapianto. Per quanto riguarda il miglioramento dei pazienti, nei due anni di follow-up non sono stati registrati cambiamenti nei parametri clinici o neurofisiologici. 

Un risultato importante 

I ricercatori hanno inoltre registrato una differenza significativa del tasso di atrofizzazione annuale della materia grigia e del cervello intero; i pazienti che avevano ricevuto una dose maggiore di staminali presentavano un tasso minore di atrofia rispetto al gruppo con la dose più bassa. I danni al sistema nervoso della sclerosi multipla progressiva determinano infatti una continua degenerazione del cervello che il trattamento sembra aver rallentato. E non solo: le analisi del liquido cerebrospinale prelevato tre mesi dopo il trapianto, hanno riportato un significativo aumento di numerosi composti coinvolti nei processi di neuroplasticità, neurogenesi e sviluppo, insieme a una riduzione dell’infiammazione e dell’attività del sistema immunitario, che nella sclerosi multipla è il principale responsabile del danno. «L’aspettativa è stata completamente disattesa» commenta Gianvito Martino, «noi ci aspettavamo che queste cellule, una volta arrivate nella lesione, si sarebbero trasformate in cellule nervose e avrebbero rimpiazzato le cellule danneggiate, che è un po’ il dogma delle cellule staminali, e invece ci siamo accorti che queste non si differenziavano per nulla, o comunque in una piccolissima percentuale, e rimanevano indifferenziate, rimanevano staminali e producevano delle sostanze neuroprotettive. È cambiato il paradigma». 

Questi risultati sono conformi ai dati dalla ricerca pre-clinica, in cui le cellule staminali neurali migrano spontaneamente fino alla sede della lesione dove rimangono indifferenziate e dimostrano capacità immunomodulatorie, riducendo l’infiammazione del tessuto e al contempo favorendo processi di riparazione e rigenerazione in modelli animali di sclerosi multipla e non solo

Cellule staminali: un abbecedario

I tentativi di trattare la sclerosi multipla con il trapianto di cellule staminali non sono nuovi; tuttavia, è il tipo di cellula scelta a rappresentare la novità. 

Quando si parla di cellule staminali si intende una classe di cellule non specializzate, in grado di replicarsi e rinnovarsi mantenendo il proprio stato indifferenziato o, a seconda dei segnali interni o esterni che ricevono, in grado di dare origine a uno o più tipi cellulari. Nei mammiferi, la cellula staminale per eccellenza è lo zigote, una cellula totipotente “che tutto può”, da cui derivano poi tutti i tessuti dell’organismo, compresi quelli extraembrionali. Man mano che lo zigote si suddivide e forma l’embrione, le cellule perdono parte di questa totipotenza, per diventare pluripotenti, quindi in grado di differenziarsi in più tipi di tessuto, tutti tranne quelli extraembrionali. Queste cellule staminali embrionali sono state per lungo tempo oggetto di interesse e controversie nella medicina rigenerativa, da una parte per via dell’enorme potenziale, dall’altra per il dilemma etico che rappresenta il loro utilizzo, insieme al rischio di effetti collaterali dannosi, come la formazione di teratocarcinomi, tumori maligni aggressivi che possono verificarsi se queste cellule embrionali iniziano a proliferare in modo incontrollato. A questa categoria appartengono anche le celebri cellule staminali pluripotenti indotte (iPCs) di Yamanaka, lo scienziato vincitore del premio Nobel per aver sviluppato un metodo di de-differenziazione delle cellule somatiche (qualsiasi cellula specializzata che compone il corpo) che vengono fatte “regredire” a uno stato simil embrionale, acquisendo una nuova pluripotenza. 

Una volta che l’embrione cresce e si sviluppa, iniziando a formare i vari tessuti e organi, le cellule vanno incontro a un graduale percorso di differenziamento, così che per esempio alcune cellule embrionali diventeranno cellule ematopoietiche, quindi cellule multipotenti, in grado di dare origine solo a un set definito di tipi cellulari, come in questo caso, tutte le cellule del sangue. Queste cellule si trovano nel feto, ma alcune permangono anche nell’adulto, spesso raccolte in nicchie specifiche, con il ruolo di attivarsi quando necessario per ripristinare l’omeostasi del tessuto. Così una parte del midollo osseo adulto accoglie le cellule ematopoietiche e nel nostro cervello ci sono ben tre nicchie ricche di cellule staminali neurali pronte all’occorrenza per formare nuovi neuroni o cellule gliali. 

Un percorso a ostacoli 

Nella sclerosi multipla però questo processo rigenerativo sembra fallire, probabilmente a causa di segnali del microambiente che ne inibiscono la funzionalità. Nel tentativo di intervenire in molte malattie in cui si ha una perdita cellulare, come quelle neurodegenerative, una prima idea fu quella di trapiantare delle cellule staminali che sostituissero le cellule lese o mancanti. Alcuni dati sperimentali preclinici riportarono l’avvenuto differenziamento della staminale nella cellula interessata, che però rimaneva in qualche modo immatura, fallendo nel processo di integrazione nei circuiti, e alla fine, morendo. I tessuti in generale, e il sistema nervoso per eccellenza, sono organizzati infatti in complesse architetture che vengono finemente costruite con il succedersi nel tempo e nello spazio di segnali precisi. Integrarsi in un sistema così complesso è decisamente più facile a dirsi che a farsi. 

Ematopoietiche: utilità e limiti

I primi successi con i trapianti di cellule staminali sono arrivati infatti con i trapianti di midollo osseo: in questo caso l’obiettivo è quello di sostituire tutte le cellule ematopoietiche difettose del ricevente con quelle sane di un donatore, che diventano la nuova fonte di cellule del sangue, compreso l’intero sistema immunitario. Questo tipo di trapianto ha portato a ottimi risultati per alcune patologie, come la leucemia o il mieloma multiplo, e rappresenta un’opzione terapeutica ancora sperimentale per la forma recidivante-remittente della sclerosi multipla, in cui l’attivazione disfunzionale del sistema immunitario che attacca la mielina dei neuroni è la principale responsabile della malattia. In questo caso, il trapianto funziona perché le staminali ematopoietiche vanno a sostituire le cellule difettose del ricevente che vengono preventivamente eliminate da importanti terapie immunosoppressive (chemioterapiche) per evitare il rigetto. 

Nei pazienti con sclerosi multipla progressiva, questo intervento non è funzionale perché la compromissione del sistema immunitario è presente ma non è l’unico meccanismo patologico. Per lo stesso motivo, dei più di quindici farmaci approvati per la recidivante-remittente che bersagliano il sistema immunitario, solo due (l’ocrelizumab, un anticorpo contro i linfociti B CD20 e il siponimob, un modulatore dei recettori S1PR) sembrano in grado di rallentare la progressione in alcune categorie di pazienti che presentano una risposta infiammatoria acuta. In questa variante della patologia infatti, più che la componente infiammatoria, è la neurodegenerazione a dominare, ovvero la morte dei neuroni in seguito a un accumulo di danni, dovuti sia al sistema immunitario che ad altri fattori, come una disfunzione nell’approvvigionamento energetico della cellula o uno stress ossidativo. «Tutto quello che a oggi usiamo per la sclerosi multipla agisce fuori dal sistema nervoso; sono terapie immunologiche, che bloccano l’ingresso di questi linfociti autoreattivi all’interno del sistema nervoso centrale, ma non si va ad agire direttamente dove avviene la lesione» specifica Martino, «Nella forma progressiva invece è abbastanza certo che l’infiammazione, anche se meno violenta, sia confinata all’interno del  sistema nervoso centrale, quindi il problema è far arrivare la terapia lì dove c’è bisogno». L’obiettivo terapeutico diventa quindi quello di proteggere i neuroni e stimolare processi riparativi e rigenerativi del tessuto. 

Il tema delicato delle mesenchimali

Con questa prospettiva, si è fatto largo all’impiego di cellule staminali mesenchimali, un termine che indica una grande varietà di cellule multipotenti, che hanno sede principale in un diverso distretto del midollo osseo, ma che sono state trovate anche nel tessuto adiposo, nel cordone ombelicale e in altri siti del corpo. Classicamente, le cellule staminali mesenchimali possono differenziarsi in cellule delle ossa (osteoblasti), della cartilagine (condrociti) e del grasso (adipociti) ma si è visto che possono dare origine a cellule di tutti i principali organi, dell’apparato muscolare, del sistema riproduttivo e, perfino, a cellule del sistema nervoso. La variabilità del destino cellulare delle mesenchimali riflette, o più probabilmente comporta, la variabilità dei risultati sperimentali. 

Dopo risultati promettenti in ambito preclinico, negli ultimi 15 anni sono stati condotti diversi trial preliminari di fattibilità e sicurezza per il trapianto di cellule staminali mesenchimali, somministrate per via intratecale o intravenosa. Gli studi hanno riportato dati positivi sulla sicurezza, tuttavia per quanto riguarda gli effetti terapeutici i risultati sono contrastanti. A titolo d’esempio, negli ultimi tre anni, sono usciti i risultati di due studi randomizzati, a doppio cieco, con gruppi di controllo (il “gold standard” dei trial clinici) per l’infusione di cellule staminali mesenchimali estratte da midollo osseo in soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente e progressiva. Se in un caso è stato riportato un miglioramento significativo nel grado di disabilità dei pazienti, nell’altro non è emersa alcuna differenza nel decorso della malattia. 

Per quanto nel processo di ricerca i risultati contrastanti non siano una rarità, quello delle mesenchimali è un tema alquanto delicato, visto che a oggi il concetto stesso di “cellula staminale mesenchimale” sta venendo ritrattato. Nonostante siano il tipo di cellule staminali più utilizzato nella ricerca, sembra chiaro che in assenza di metodi standardizzati e marker di identificazione e classificazione, quelle che per anni sono state chiamate uniformemente cellule staminali mesenchimali siano in realtà una popolazione eterogenea di cellule, dalla diversa espressione genetica e dalle altrettanto diverse potenzialità di differenziazione. Un chiarimento sull’identità e la comprensione della biologia di queste cellule diventa quindi un passo cruciale per lo sviluppo di trial preclinici e clinici che siano realmente informativi. 

Turismo da staminali 

Il problema principale di questa confusione sembra essere la creazione di un terreno pericoloso, in cui hanno trovato spazio sedicenti cliniche private che offrono, direttamente al paziente, trattamenti non approvati basati sull’uso di cellule staminali mesenchimali. Secondo un report del 2016, questo fenomeno è esploso negli Stati Uniti, con più di 350 cliniche che vendono a caro prezzo questi trattamenti. È nato così il fenomeno del “turismo da staminali", per cui alcuni pazienti alla ricerca di una cura, viaggiano in paesi con regolamentazioni più lasse per ricevere l’intervento. Il problema, spiegava nel 2018 un articolo di commento pubblicato su Nature, è che le cliniche presentano ai pazienti una letteratura scientifica favorevole, che riporta la facilità di estrazione delle mesenchimali e il loro enorme potenziale differenziativo, senza mostrare di certo la porzione della letteratura più cauta, che specifica per esempio come il tipo di tessuto di origine già potrebbe comportare differenze notevoli sul tipo di cellula estratta e i risultati ottenibili. Le conseguenze di questi interventi possono risultare drammatici: oltre alle reazioni avverse legate alla mancanza di una corretta pratica (come infezioni, rigetti o meningiti per esempio) sono stati riportati numerosi casi di effetti collaterali gravi, come la formazione di neoplasie maligne, o persino decesso del paziente. 

Il nuovo orizzonte delle staminali neurali

L’impiego di cellule staminali neurali, utilizzate in questo primo trial del San Raffaele, sembra rappresentare dunque una valida opzione per l’innesco di processi rigenerativi, immunomodulanti e di protezione per le malattie che comportano la degenerazione delle cellule nervose, come la sclerosi multipla, visto che queste staminali sono in parte già “pre-indirizzate” per questo compito. «Dal punto di vista storico, le neurali a livello preclinico sono state utilizzate paradossalmente prima delle mesenchimali, ma il percorso è stato più complicato perché le cellule stesse sono più complicate, più costose e ci sono pochi laboratori ad averle cresciute e trapiantate» racconta Martino. «Stiamo disegnando lo studio di fase II, speriamo di iniziare presto con un trial più complesso che comprenderà più pazienti e che paragoni l’efficacia della terapia con l’attuale standard of care, ovvero con gli effetti degli unici due farmaci disponibili. I tempi sono sempre complicati da predire, ma l’obiettivo è capire se abbiamo intrapreso la strada giusta».  Sono anni che cerchiamo di fare entrare le staminali nel nostro arsenale terapeutico, ma questa nuova concezione, di protezione e supporto, potrebbe aver aperto un altro po’ quella porta socchiusa. 

 

 

 

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Crediti: Foto di Katie Rainbow/Unsplash

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