Identificate le varianti genetiche associate a pancreatite

I farmaci tiopurinici mercaptopurina e azatioprina sono gli agenti immunosoppressori più comunemente prescritti per mantenere la remissione senza corticosteroidi e prevenire la recidiva in pazienti con malattie infiammatorie intestinali (IBD). Sono ampiamente utilizzati anche come agenti antirigetto dopo trapianto di organi solidi e in sostituzione degli steroidi nell’artrite reumatoide, ma nonostante l’ampio uso circa il 17% dei pazienti sviluppa effetti collaterali tali da dover interrompere la terapia. Tra gli effetti avversi più gravi vi è la pancreatite acuta che si manifesta come reazione idiosincratica dose-dipendente con incidenza del 4-7% nei pazienti con IBD.

Recenti studi hanno confermato che alcune risposte avverse rare a terapia farmacologica sono associate a varianti genetiche identificate mediante studi di associazione con metodologia genome-wide (GWAS).
I ricercatori dell’IBD Pharmacogenetics Study Group (Exeter, UK) hanno condotto uno studio, pubblicato su Nature Genetics, allo scopo di identificare le caratteristiche cliniche dei pazienti affetti da pancreatite indotta da tiopurina e i marcatori genetici che potrebbero predire lo sviluppo di questa grave reazione avversa.

Gli autori hanno reclutato 433 pazienti suddivisi in due gruppi: un gruppo di analisi GWAS e una coorte di replicazione caso-controllo. Ogni caso è stato visitato da un esperto gastroenterologo ed è stato identificato un legame causale tra l’utilizzo di azatioprina o mercaptopurina e sviluppo di pancreatite.
Di questi, 172 pazienti affetti da pancreatite indotta da tiopurina sono stati sottoposti a genotipizzazione tramite GWAS e confrontati con 2035 casi controllo affetti da morbo di Crohn o colite ulcerativa.
L’analisi ha portato all’identificazione di una stretta associazione tra la pancreatite indotta da tiopurina e lo SNP rs2647087 all’interno della regione HLA di classe II. Gli alleli HLA-DQA1*02:01 e HLA-DRB1*07:01, parzialmente associati a rs2647087, sono risultati anch’essi significativamente correlati allo sviluppo di pancreatite mentre non sembra esserci associazione tra il genotipo rs2647087 e il fumo, un noto fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatite. In studi precedenti l’allele HLA- DRB1*07:01 è stato inoltre associato con il morbo di Crohn ileale: un’associazione genetica condivisa tra tale patologia e la pancreatite indotta da tiopurina potrebbe indirizzare i clinici verso altre terapie, incluso l’intervento chirurgico, per i pazienti con questo tipo di malattia.

La prevalenza di pancreatite nei pazienti trattati con tiopurina si aggira intorno al 4-7%. I risultati di questo studio suggeriscono che gli individui eterozigoti od omozigoti per l’allele di rischio rs2647087 hanno una probabilità rispettivamente 2.5 e 5 volte maggiore di sviluppare pancreatite rispetto agli individui omozigoti per gli alleli comuni. Dal punto di vista clinico ciò significa che su 1000 pazienti testati per rs2647087, 77 saranno omozigoti e di questi il 17% sarà a rischio di sviluppare pancreatite mentre i pazienti eterozigoti avranno un rischio del 9%.

Recenti studi farmacogenetici GWAS hanno dimostrato l’associazione tra reazioni avverse ai farmaci e regioni HLA di classe II. Il meccanismo di associazione non è stato ancora completamente chiarito; tuttavia le caratteristiche cliniche descritte dai ricercatori di Exeter per lo sviluppo della pancreatite sono coerenti con una reazione immunologica ritardata o mediata da cellule T.
Inoltre gli aplotipi HLA DRB1*07-DQA1*02 identificati in questo studio sono stati descritti come associati a danni epatici indotti da farmaco dovuti all’inibitore tirosin-chinasico lapatinib e all’anticoagulante ximelagatran con meccanismo d’azione ancora ignoto benché è stato dimostrato che ximelagatran lega competitivamente e preferenzialmente l’aplotipo HLA DRB1*07:01. Gli scienziati dell’IBD Pharmacogenetics Study Group hanno inoltre costruito un modello computazionale di legame secondo il quale la mercaptopurina sarebbe in grado di agganciare la molecola HLA DRB1*07:01, gli effetti di questo legame sull’attivazione delle cellule T sono peraltro tuttora ignoti.

I risultati di questo studio sull’utilizzo di tiopurina in pazienti affetti da IBD possono certamente essere generalizzati ad altre patologie trattate con azatioprina e mercaptopurina. Le informazioni sul rischio di sviluppare pancreatite potranno costituire parte di un futuro pannello di test genetici che possano indirizzare i clinici verso l’opzione terapeutica più opportuna.