L’orologio mutazionale è difficile da impostare

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I matematici tentano da sempre di perfezionare la determinazione di π, anche se sanno che ha più di 12 trilioni di cifre; i fisici si disperano perché non possono fissare la costante gravitazionale oltre le tre cifre significative.
I genetisti, al contrario, stanno avendo difficoltà a decidere quanto velocemente muta il DNA umano.

La velocità di mutazione del DNA è la chiave per la calibrazione dell'orologio molecolare che ci consente di collocare gli eventi nella storia evolutiva grazie alla datazione basata sul DNA.
Durante la conferenza “Human Mutation Rate Meeting”, tenutasi il 25-27 Febbraio 2015 presso l'Istituto Max Planck di Antropologia Evolutiva di Lipsia, in Germania, una decina di oratori si è mostrata perplessa poiché i calcoli della velocità con cui si manifestano le mutazioni della sequenza nel DNA umano sono risultati di molto inferiori negli ultimi anni rispetto al passato. Il tasso di variazione sembra inoltre fluttuare nel tempo.

L'incontro ha toccato anche argomenti quali i meccanismi molecolari e chimici che stanno alla base delle mutazioni germinali e somatiche, attirando così non solo i genetisti evolutivi, ma anche ricercatori con un interesse per il cancro e la biologia riproduttiva, settori in cui le mutazioni hanno un ruolo centrale. La mutazione è infatti la fonte di tutte le malattie ereditarie e di tutti gli adattamenti biologici: comprendere la velocità con cui le mutazioni si evolvono è una questione di fondamentale importanza.

Negli ultimi sei anni, grazie all’utilizzo di tecniche d’avanguardia nell’ambito della biologia molecolare come la “next generation sequencing” del DNA, i ricercatori hanno confrontato in diversi studi interi genomi dei genitori e dei loro figli, ottenendo una stima del tasso di mutazione che corrisponde a circa la metà di quella calcolata in precedenza usando il metodo dell’ultimo antenato comune.
La stima più alta, quella che implica un orologio molecolare più lento, consente di datare correttamente alcuni eventi chiave nell'evoluzione umana, come le migrazioni dall'Africa e in tutto il resto del mondo, mettendo in accordo le stime genetiche con quelle archeologiche. Ma la stessa stima del tasso di mutazione non funziona se si vuole andare ancor più indietro nel tempo: si ottengono risultati senza senso come ad esempio che il più recente antenato comune delle scimmie avrebbe incontrato i dinosauri! Riluttanti ad abbandonare completamente i numeri più grandi, molti ricercatori hanno iniziato a eludere il rischio nei loro lavori, utilizzando più date per gli eventi evolutivi a seconda che il tasso di mutazione si presume sia stato veloce, lento o intermedio.

L'anno scorso il genetista di popolazione David Reich dell'Harvard Medical School di Boston e i suoi colleghi hanno confrontato il genoma di un essere umano risalente a 45.000 anni fa proveniente dalla Siberia con il genoma dell’uomo moderno ottenendo una stima piuttosto precisa utilizzando il tasso di mutazione inferiore. Eppure, all’inizio di quest’anno, gli stessi autori hanno pubblicato un articolo che ricava un tasso di mutazione intermedio dalla comparazione dei livelli di eterozigosi locale in genomi diploidi di individui moderni. Lo stesso Reich, che fa parte del comitato organizzativo dell’incontro di Lipsia, non si sa spiegare la discrepanza. È opinione comune che il tasso di mutazione umana abbia fluttuato nel corso di milioni di anni. Cambiamenti evolutivi nel metabolismo e nella biologia riproduttiva sono entrambi possibili cause.

L’interesse nei confronti della determinazione del tasso di mutazione è elevato anche nell’ambito della genetica medica, soprattutto in campo oncologico. Alcuni agenti ambientali, come il fumo, sono noti provocare alcuni tipi di cancro ma altri tumori sembrano essere dovuti ad alterazioni della normale biochimica della cellula. Scoprire esattamente cosa accade potrebbe spiegare le fluttuazioni del tasso di mutazione.
Anche i biologi della riproduzione sono interessati al tasso di mutazione umana, soprattutto perché recenti ricerche indicano che alcune malattie sono più comuni nei figli di uomini più anziani rispetto a quelli con padri più giovani. Gli spermatozoi vengono infatti prodotti durante tutta la vita di un uomo; la divisione costante delle cellule precursori spermatiche implica una maggior trasmissione di mutazioni da parte del padre anziano rispetto al giovane.
Al termine della conferenza Reich ha suggerito agli altri ricercatori di misurare gli eventi usando l’orologio molecolare più lento, almeno fino a quando la scelta sul tasso di mutazione da utilizzare non sarà supportata da dati più consistenti.

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