Nobel per la Chimica: ecco come ti riparo il DNA

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Tre scienziati, tre storie diverse accomunate solo da una “semplice” cassetta per gli attrezzi.
Ecco in sintesi il Nobel per la Chimica 2015 che quest’anno è andato allo svedese Tomas Lindahl, l'americano Paul Modrich e il turco-americano Aziz Sancar per “aver scoperto e mappato a livello molecolare come le cellule riparano il DNA danneggiato e preservano l’informazione genetica. Il loro lavoro ha fornito conoscenze fondamentali su come funziona un cellula vivente e può essere usato per lo sviluppo di nuove cure per il cancro", è la motivazione della Royal Swedish Academy of Sciences.

I DANNI AL DNA

Il mantenimento della stabilità del DNA è di fondamentale importanza per il suo ruolo di molecola depositaria dell’informazione genetica di una cellula.
Tuttavia, contrariamente a quanto era stato inizialmente ipotizzato, la struttura del DNA è intrinsecamente molto fragile. A 37 °C circa 18 000 basi azotate al giorno sono perse da ogni cellula, a causa della rottura del legame glicosidico che le collega con la molecola dello zucchero deossiribosio. Ogni cellula umana, a temperatura e pH fisiologico, subisce, in 24 ore, 100-500 eventi di deamminazione che causano la trasformazione di una citosina in uracile. Inoltre, una serie di reazioni biochimiche necessarie per il metabolismo stesso della cellula producono specie reattive dell’ossigeno (ROS) che alterano l’integrità del DNA.
Questi sono soltanto alcuni dei possibili danni che, in condizioni fisiologiche (danni intrinseci), possono alterare la struttura del DNA. Ma il DNA è continuamente soggetto anche all’attacco di agenti chimico-fisici esterni che possono causare una serie di danni estrinseci sul DNA. Ad esempio, le radiazioni ultraviolette presenti nella luce solare producono sul DNA una serie di fotoprodotti che determinano una distorsione della doppia elica. Radiazioni ionizzanti presenti nei raggi cosmici, o generate da prodotti radioattivi naturali o da tecnologie utilizzate nella pratica medica, possono provocare rotture del legame fosfodiesterico su uno o entrambi i filamenti del DNA. Infine, una serie di composti chimici utilizzati in lavorazioni industriali, presenti nel fumo di sigaretta o anche in componenti della nostra dieta quotidiana, possono causare lesioni e danni sul DNA.

I meccanici del DNA

Come detto in precedenza, agli inizi ’70, la comunità scientifica era convinta che il DNA fosse un molecola molto stabile.
A quei tempi Tomas Lindahl lavorava nei laboratori Princeton University, sulla molecola di RNA. I suoi esperimenti consistevano nel riscaldare l'RNA, processo che portava inevitabilmente alla  degradazione della molecola. Già allora era ben noto che l'RNA era più sensibile di DNA, ma se l’RNA veniva distrutto così rapidamente quando sottoposto a calore, le molecole di DNA potevano essere veramente così stabili per tutta la vita? Lo scienziato, tornato al Karolinska Institutet di Stoccolma, incominciò subito a fare esperimenti per cercare di rispondere a questa domanda e i risultati non tardarono ad arrivare.
Lindahl dimostrò, infatti, che la doppia elica di DNA decadeva a un ritmo che avrebbe dovuto rendere impossibile lo sviluppo della vita sulla Terra.
Ci dovevano essere, allora, dei sistemi molecolari per la riparazione di tutti questi difetti del DNA e, proprio da questa considerazione partì la sua caccia al fattore che, al contrario, impedisse il degrado dell’informazione genetica.
Gli studi degli anni successivi portarono Lindahl a individuare il meccanismo di riparazione per escissione di basi (base excision repair, BER) primo fondamentale passo per la comprensione dei modi in cui il DNA conserva le proprie informazioni.
Un pioniere, dunque, lo scienziato svedese che ha fatto luce su questo fondamentale aspetto della biologia molecolare ed è sopratutto alla luce e alla sua “magia” che deve le sue ricerche Aziz Sancar.
Lo scienziato turco si avvicinò allo studio del DNA proprio perché, durante la tesi di dottorato (1973), notò che i batteri resi morenti da un’esposizione ai raggi UV riuscivano a riprendersi se esposti alla luce blu. Approfondì la cosa e riuscì a identificare l’enzima responsabile della riparazione del DNA danneggiato dai raggi UV, in seguiti trovò anche il modo di fare produrre ai batteri quantità maggiori dello stesso enzima.
La sua ricerca, oggetto della tesi di dottorato, non fece molta impressione e Sancar faticò molto prima di trovare un incarico come tecnico di laboratorio presso la Scuola di Medicina dell’Università di Yale. E fu lì che iniziò gli studi che lo avrebbero portato al Nobel. Il sistema scoperto da Sancar, che va sotto il nome di riparazione per escissione di nucleotidi (NER), è un meccanismo simile a quello studiato da Lindahl, ma coinvolge un tratto più esteso del filamento di DNA. Questo meccanismo non è solo coinvolto nel contrastare gli effetti dei raggi ultravioletti sulle cellule ma non solo il NER viene utilizzato dalle cellule anche per correggere difetti causati da sostanze mutagene che alterano la composizione del DNA.

“You should learn about this DNA stuff.” Così esclamava nel 1963, in una piccola cittadina in New Mexico, il padre di Paul Modrich alla notizia della assegnazione del Nobel per la Medicina a James Watson e Francis Crick.
Pochi anni dopo, lo studio di quella "roba” divenne lo scopo nella vita del figlio che identificherà un terzo meccanismo di riparazione del DNA oltre a quelli descritti da Lindahl (BER) e da Sancar (NER): il “mismatch repair” (MMR). Un meccanismo diverso dato che i precedenti  sistemi di riparazione, descritti finora, cercano strutture anormali come nucleotidi modificati, legami crociati tra nucleotidi dello stesso filamento ma non possono correggere gli appaiamenti sbagliati che risultano da errori nel processo di replicazione, perché il nucleotide appaiato male non è anormale. Siccome questi nucleotidi sono come tutti gli altri, il sistema scoperto da Modrich, che corregge gli errori di replicazione, non deve identificare il nucleotide male accoppiato, bensì l’assenza di un appaiamento tra i filamenti. Una volta che viene individuato un missmatch, il sistema di riparazione scinde una parte di filamento figlio e riempie lo spazio in maniera simile a quelle che abbiamo già visto con la riparazione per escissione di basi e di nucleotidi.
Un Nobel che non deve essere visto “solo” per la grande importanza dal punto di vista della cura delle patologie ma che “ci dà anche indicazioni enormi nell’ambito della biologia evolutiva, per esempio sull’origine della vita, o sulla comparsa delle prime forme di riproduzione sessuale. Molte delle molecole coinvolte nei processi di riparazione del DNA si sono, infatti, evolute parallelamente alle stesse molecole custodi del codice della vita, come DNA e RNA e, quindi, alla comparsa delle prime forme di vita”, ha spiegato Carlo Alberto Redi durante un intervista al Fatto Quotidiano.
Anche quest’anno l’Accademia di Svezia  non premia l’Italia ma è un Nobel che parla un po’ italiano dato che Tomas Lindahl dal 2010 è Presidente del Consiglio Scientifico di IFOM, con un ruolo fondamentale nell'impostazione della visione scientifica e delle strategie di ricerca del Istituto fondato da FIRC-AIRC nel 1998.  
Pochi minuti dopo l'annuncio del Nobel, Lindahl ha rivolto un pensiero proprio all’istituto italiano: “l’interazione con IFOM è molto importante per me, sono estremamente felice dell’opportunità di essere il Presidente del Comitato scientifico dell’IFOM, un istituto che ha avuto un successo rapido e importante non solo in Italia ma anche all’estero ed è riconosciuto tra gli Istituti in cui si fa una grande  ricerca a livello internazionale. Ho sempre avuto un’interazione veramente unica e produttiva con tutti i ricercatori dell’IFOM e con la Fondazione FIRC.” 

Un Nobel alla biologia di base
Thomas Vaccari
Il premio Nobel per la chimica di quest’anno è stato assegato a Tomas Lindahl, Aziz Sancar e Paul Modrich.
I giornali ci hanno già informato sul fatto che sono state premiate le loro scoperte dei meccanismi e proteine che riparano il loro DNA, senza i quali il nostro codice genetico sarebbe in balia delle mutazioni provocate dalla ambiente e dalla proibitiva necessita’ di ricopiare esattamente i circa tre miliardi di basi del DNA umano ogni volta che nel nostro corpo una cellula si divide. La cosa si stima accada all’impressionante ritmo di un trilione di volte al giorno e ciò non è sorprendente visto che ognuno è essenzialmente formato da una comunità molto ben organizzata di una quarantina di trilioni di cellule. Con questi numeri esorbitanti anche il più piccolo errore - fanno più o meno 10^21 possibilità di errore al giorno!! - se non corretto da una sofisticata batteria si forbici e colle molecolari di vario tipo, ha conseguenze disastrose che vanno dallo sviluppo di tumori all’invecchiamento precoce. La meraviglia che questi numeri destano puo' aiutare a comprendere l’importanza delle scoperte premiate.
C’è però qualche altro aspetto su cui mi fa piacere fare una breve riflessione. 
Il primo è che le scienze della vita anche quest’anno hanno rubato la scena alla chimica pura. Le scoperte premiate hanno identificato pur sempre enzimi e attività biochimiche che tagliano, sbrogliano e ricuciono, ma lo fanno sul DNA, la molecola che tramanda la vita sulla terra da più di tre miliardi di anni. Questo recentemente accade sempre più spesso, come spiega bene il New York Times e da l’idea di quanto impatto abbia la biologia sulla conoscenza e sui suoi futuri sviluppi pratici, tecnici o medici che siano.
La seconda considerazione è che molti addetti ai lavori si aspettavano un Nobel per la chimica agli scopritori del sistema CRISPR/Cas9 che ci ha molto recentemente aperto le porte del taglia e cuci molecolare su misura.
L’enzima Cas9 è un parente batterico di alcuni enzimi al centro delle ricerche premiate. Essenzialmente lo usiamo come cavallo di Troia per accedere e tagliare il DNA per creare mutazioni o modifiche su misura. Le lesioni provocate da Cas9 vengono riparate dai sistemi premiati oggi, in un modo che non è ancora interamente compreso, ma che e’ necessario comprendere bene per garantire che le applicazioni mediche e agronomiche di CRISPR/Cas9 siano efficaci e sicure. Il Nobel aiuterà a riportare alla ribalta gli studi sul riparo del DNA che possono illuminare la via per usare la tecnologia in futuro. Si può anche dire che il comitato del Nobel abbia ancora una volta voluto saggiamente premiare chi ha fatto la necessaria ricerca di base senza curarsi dell’importanza e delle ricadute applicative di una scoperta, che per Cas9 sono per altro già condite con conflitti su chi ne debba fare profitto.

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