Ecco la genetica salva cuore

Le malattie cardiovascolari sono la più frequente causa di morte e di invalidità, nel nostro paese come in tutto il mondo occidentale. In Italia circa 400.000 persone sono colpite ogni anno da queste malattie, fra cui l'infarto del miocardio, l'ictus ischemico e il tromboembolismo venoso. Alcune cause sono ben note: il fumo e l'inquinamento atmosferico, l'obesità e l'inattività fisica, l'ipertensione arteriosa, l'aumento dei lipidi nel sangue, il diabete. La familiarità è un fattore di rischio importante, soprattutto quando queste malattie (per esempio l'infarto miocardio) si sviluppano precocemente, intorno ai 40-50 anni nell'uomo e nei 50-60 anni nelle donne. Da tempo quindi la ricerca si è indirizzata verso l'individuazione di alterazioni genetiche che rendano i più giovani soggetti a sviluppare queste malattie.

Negli anni '90, l'approccio metodologico utilizzato per studiare il contributo della genetica alle malattie cardiovascolari era quello dei geni candidati. Si partiva ciò dall'ipotesi della rilevanza patogenetica di un determinato sistema biologico (come, per esempio, il metabolismo lipidico, la coagulazione, l'infiammazione), e si analizzavano geni regolatori di questi sistemi, paragonando la loro frequenza nei pazienti ammalati con quella nei sani. Questi studi hanno prodotto centinaia di pubblicazioni, che hanno individuato molte decine di varianti genetiche associate all'infarto, all'ictus, alla trombosi venosa. Purtroppo, ben pochi di questi risultati hanno retto alla prova necessaria per validare ogni scoperta scientifica: la loro conferma in casistiche indipendenti da quella studiata inizialmente. Ciononostante, i test di laboratorio basati su varianti genetiche di scarsa o nessuna rilevanza son stati messi in commercio, e sono largamente usati: capaci solo di arricchire chi li produce e di spaventare inutilmente chi ha risultati di nessun significato clinico!

Perché tutti questi sforzi, e il denaro e l'impegno in essi versato, hanno dato risultati così deludenti? Innanzitutto, perché il numero dei casi studiati era quasi sempre di dimensioni troppo piccole per dare solidità ai risultati, positivi o negativi che fossero. Ma anche perché la strategia di ricerca basata sul gene candidato parte per definizione dall'ipotesi della rilevanza predominante di un determinato sistema biologico: un approccio per sua natura limitativo, in malattie complesse e multifattoriali come quelle cardiovascolari! Ecco quindi l'approccio del genome-wide, basato sull'esplorazione a tappeto di una parte assai ampia, anche se non totale, del genoma umano. E' nell'ambito di studi genome-wide che, negli ultimi due anni, è stato dimostrato che varianti genetiche nella regione cromosomica 9p21.3 sono associate al rischio di infarto del miocardio, con risultati confermati in diversi gruppi etnici. Queste varianti sono probabilmente un indice di aumentata aterosclerosi, essendo associate al contenuto di calcio delle arterie coronarie, e quindi alla loro rigidità.

Molto recentemente Nature Genetics (DOI 10.1038/ng.307.327) ha pubblicato ben 5 nuovi contributi provenienti da tre continenti sulle basi genetiche dell'infarto miocardico. Cosa ci hanno insegnato questi più recenti studi genome-wide? Quale utilità pratica hanno per il medico e per il pubblico? Le varianti genetiche fortemente associate all'infarto, oltre a quelle sul cromosoma 9, sono una ventina, ma la loro utilità per predire il rischio di infarto è modesta (aumentano il rischio poco più di 2 volte): valore predittivo sicuramente molto più debole di quello di fattori di rischio comuni e facilmente rilevabili come il fumo, l'ipertensione, il diabete, il sovrappeso e la scarsa attività fisica. Se il contributo aggiuntivo di questi fattori genetici alla valutazione del rischio di infarto nelle persone sane è relativamente modesto, i risultati non mancano di fornire spunti assai utili per comprendere meglio il meccanismo della malattia infartuale: e forse, in un non lontano futuro, per sviluppare nuovi approcci terapeutici. Per esempio, gli studi genoma-wide hanno dimostrato il ruolo di molti geni codificanti proteine coinvolte nel metabolismo dei lipidi. E' stato ribadito il ruolo del gene PCSK9, e di altri geni che, come PCSK9, sono associati ai livelli serici di colesterolo LDL, il cosiddetto colesterolo cattivo. E' invece modesto o assente il ruolo di geni coinvolti nella regolazione del colesterolo HDL (il colesterolo "buono") e dei trigliceridi. Questi dati danno indiretta sostanza a recenti studi che hanno dimostrato la scarsa utilità clinica di interventi farmacologici che aumentano i livelli del colesterolo buono nel siero. E' stato poi dimostrato un rapporto fra lo sviluppo di infarto e il gene della lipoproteina (a). Sappiamo da tempo che questa proteina è fattore di rischio di aterotrombosi, ma la mancanza di farmaci capaci di diminuirne i livelli plasmatici, insieme all'incertezza se fosse causa o semplice marker di malattia, hanno determinata una scarsa attenzione a ricerche su questa lipoproteina, fra l'altro non facile da misurare con accuratezza nel siero. Gli studi genoma-wide danno sicuramente evidenza di un ruolo causale della lipoproteina, nonché un nuovo stimolo a ricerche su farmaci capaci di modificarne i livelli nel sangue.

In conclusione, i nuovi studi sulla genetica di una malattia cardiovascolare così frequente come quella coronarica sono importanti: ma non tanto per il loro valore nella predizione del rischio, quanto perché mettono a fuoco nuovi meccanismi di malattia, e ne ribadiscono (o ne ridimensionano!) altri vecchi e ben noti.